痤疮

多年来,临床、流行病学、激素、分子和实验数据的结合使得将 痤疮 视为一种雄激素依赖性病症成为可能。青春期痤疮是全身雄激素过多症或毛囊皮脂腺对循环雄激素过敏的同义词。青少年痤疮逐渐成为一种慢性疾病,涉及皮肤病学、内分泌学、感染学、营养学、心理学以及最近的环境污染。

新概念丰富了青春期这种慢性致残疾病的病理生理学,在 14 至 16 岁之间出现高峰。痤疮仍然经常被认为是一种附带现象,是伴随青少年青春期开始的必要通道。大约 70% 至 90% 的青少年患有痤疮病变,其中 25% 至 70% 需要积极的医疗或辅助医疗护理。此外,最近的流行病学数据表明痤疮的增加令人担忧。后者被认为是西方文明的疾病。此外,在饮食变得西化的群体/种族中,青少年痤疮的患病率增加。

当建立性别化的身体形象时,它对青春期变态的影响程度会影响生活质量,并在某些情况下产生真正的畸形恐惧症。通常,青春期结束时痤疮会自发消退,但有 10% 至 20% 的病例会在 20 岁以后持续存在。这种真正的障碍将影响个人的日常生活、心理、社会、学校和大学生活。

然而,目前有很好的治疗选择,最近发现了与青春期痤疮发展有关的几个因素,进一步丰富了这些选择。

痤疮主要影响面部(前额、下巴、脸颊、鼻子),但也可以在背部、胸部、…

我们通常区分不同的临床表现(图1):

  • 第一阶段:粉刺性或保留性痤疮,以黑头和白色粉刺为特征;
  • 第 2 阶段:炎症性痤疮,由微囊(红色和白色丘疹)组成;
  • 第3 阶段:丘疹脓疱性痤疮,具有主要的炎症反应和结节的存在。

根据痤疮的严重程度,可以分类如下:

  • 轻度,< 20 个粉刺和/或< 10 个炎性病变;
  • 中度,< 100 个病灶
  • 重度粉刺、炎性病变和囊肿的关联。

根据 2018 年在 EADV* 上发表的一项研究,对 1,000 名痤疮患者(包括 85% 的年轻人)进行的研究为轻度或中度痤疮。

最近,沙特阿拉伯的一项流行病学分析报告了 65% 的青少年出现轻度和中度痤疮的频率。 应该指出的是,其中 30% 的 BMI ≥ 30,继发于饮食过量7。

  • 对双胞胎进行的分析表明,痤疮的遗传表现得到了直系亲属的证实。毫无疑问,青春期痤疮的发展存在遗传易感性。对人类基因组的分析揭示了 15 个位点,其中包含 3 个参与毛囊皮脂腺发育的基因。
  • 还需要具体说明社会经济水平、生活方式和饮食习惯(定量和定性):西方饮食使痤疮的风险增加。
  • 最后,有必要询问痤疮对“青少年”心理平衡的影响程度(甚至轻微)。在我们的形象社会中,青少年的识别集中在那些模特完美面孔的照片上,光面纸模特,痤疮,甚至轻微的,都有影响自尊和自尊的风险。导致心理障碍,甚至可能导致抑郁。

生理病理学新概念

五个主要因素在痤疮的病理生理学中起决定性作用:

  • 皮脂腺分泌的皮脂增加;
  • 毛囊角质化过度和随后的毛囊滞留;
  • 皮肤上的细菌定殖;
  • 局部炎症;
  • 皮脂腺对雄激素的依赖。

1.皮脂腺:调节因素

皮脂细胞的分化、增殖和脂质合成主要受内分泌因素的调节。请记住,毛囊皮脂腺既是内分泌腺,也是几种激素的靶组织。

雄激素:二氢睾酮 (DHT),通过 5-α 还原酶还原睾酮,睾酮由生殖器官产生或由肾上腺雄激素原位产生(尤其是硫酸 DHEA)。 SDHA 的增加发生在肾上腺功能亢进期间,这是青春期开始之前的发育阶段。 30 多年前,我们在痤疮区域的“穿刺活检”中报告说,痤疮是由于皮脂腺的 5-α 还原酶过度活跃11。此后,多项研究证实了这些原始数据。

IGF-1:这种生长因子受生长激素的调节。它的增加伴随着青春期的生长突增。在激活 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 转导通路后,IGF-1 通过诱导 SREBP-1 刺激皮脂生成。

FGF(及其受体),其分泌受雄激素刺激,激活角质形成细胞的增殖。

微 RNA:调节基因表达的非编码 RNA。例如,mi-RNA 574 的超表达增加了皮脂腺中的脂质生物合成。

神经肽:皮脂腺有 CRH、黑皮质素、β-内啡肽、神经肽 ϒ 等受体。

脂肪因子:据IL-6、瘦素、抵抗素、维他汀参与毛囊皮脂腺的调节。

如果说雄激素的作用长期以来被认为是痤疮发展的关键因素,那么新的概念已经出现,以完善对青春期痤疮出现机制的理解:

  • 暴露
  • 皮肤微生物组
  • 皮肤,代谢综合征的参与者

2. 暴露

暴露体由人类从胎儿生命到死亡所暴露的环境、营养、行为和激素因素的组合来定义。 暴露体调节痤疮的发持续时间和强度。

涉及痤疮发展的暴露体的主要成分是营养、药物、生活方式、气候因素、环境污染、心理问题和内分泌平衡。

  • 营养:过去经常引起争议,营养质量已成为青春期痤疮发展的主要因素。正是西方饮食,通过其丰富的乳制品摄入量、高血糖指数的碳水化合物和脂肪酸……产生了相当大的影响。还需要强调某些膳食补充剂,富含亮氨酸,与痤疮的出现有关。
  • 药物:许多药物与青春期痤疮的发作有关:抗癫痫药、合成代谢类固醇。
  • 生活方式:压力和情绪是促进青春期痤疮出现的因素,此外还有社会经济压力。最后,吸烟通常被认为是一个危险因素。
  • 涉及到的气候因素:高温、空气湿度、紫外线。
  • 环境污染最近已成为痤疮发展的一个因素。二恶英(一种强力杀虫剂)、多环芳烃起到一定的作用。化妆品也是如此,因为它们含有内分泌干扰物。
  • 心理问题通常是痤疮对身体形象的影响;它们导致青春期危机伴随而来的心理困难。
  • 激素:青春期出现生理性雄激素过多症。这种高雄激素血症在某些情况下会加剧,例如超重和随后的高胰岛素血症。

3.   微生物组

微生物组包括所有共生微生物、细菌、病毒和真菌、它们的代谢物和化学环境。 在痤疮中,微生物组包括:

  • 痤疮角质杆菌(原痤疮丙酸杆菌)
  • 表皮葡萄球菌

微生物失衡或生态失调已成为与痤疮相关的炎症的病理生理学相关的一个新因素。 最近的数据强调,除了痤疮皮肤杆菌的浓度,痤疮皮肤杆菌系统型的多样性缺乏。 最近已知许多皮肤激素以及神经激素可以调节细菌的作用。 最近,已经报道了儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺)对微生物组的作用,强化了最近微生物内分泌学的概念。 最后,微生物组不仅参与刺激过度皮脂溢出、角化过度、感染,而且还有助于产生聚集皮脂的生物膜。

4. 皮肤,代谢综合征的参与者

经常有争议的是,营养在痤疮发展中的作用已通过分子机制的阐明得到明确证实,这为营养与痤疮的关系提供了新的视角。

mTORC 是 PI3K 家族的丝氨酸/苏氨酸激酶,可根据能量水平、生长因子和营养摄入量调节细胞生长、细胞周期。 外源因子(蛋白质、脂质、碳水化合物)激活 mTORC1 导致细胞生长和合成代谢。 mTORC 的激活将促进皮脂腺脂肪生成。 此外,mTORC 与肥胖和胰岛素抵抗的发展有关。

痤疮应该选择的营养成分

荨麻

自古以来就为人所知和使用,这种植物含有蛋白质(8 种必需氨基酸)、钙、铁、镁、锌、锰……还有维生素(A、B1、B2、B5、C)、多酚……

除其他外,荨麻在治疗痤疮方面具有两个基本特性:

  1. 抗炎作用,其基于抑制环加氧酶、脂加氧酶、细胞因子 (IL-1β) 和核因子 Kβ 的产生。
  2. 抗糖尿病作用:通过刺激胰岛素分泌,具有降血糖作用。 该活动通过减少肠道对葡萄糖的吸收和朗格汉斯胰岛的营养不良来完成。

锯棕榈

锯棕榈(Serenoa repens)主要生长在佛罗里达州,自 19 世纪以来,美洲原住民(居住在美国东南部的该州)曾经使用它来治疗前列腺良性肥大的功能症状。

它由游离脂肪酸、酯化脂肪酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸组成……其作用机制有两个:

  1. 一种抗炎作用21,可抑制 PG 合成酶和 5-脂氧合酶的活性并减少 IL-1β 和 TNF-α 的产生。此外,锯齿棕通过下调参与该反应的某些因子来减少白细胞浸润。
  2. 抗雄激素作用:30 多年前,我们强调了锯齿棕 B 的作用机制:通过抑制培养的人包皮成纤维细胞 5-α 还原酶的活性,锯齿棕 B 首次作为一种抗雄激素,通过减少 DHT(靶组织中的活性雄激素)的产生 22。随后,Bayne 等人。证实,在前列腺腺瘤细胞培养物中,5-α 还原酶 1 和 223 的抑制作用。Raynaud 等人的团队。通过证明锯齿棕 B 中存在的游离脂肪酸增强了 5-α 还原酶的抑制作用,强化了这些数据。同样有趣的是,锯齿棕能够结合雄激素受体(部分拮抗剂)22, 25。

芦荟

  1. 维生素:A、C、E、B12;
  2. 减少炎症的酶;
  3. 矿物质:钙、铜、……,参与酶活性;

芦荟是属于Asphodelaceae 阿福花科家族的植物。 它包含不少于 75 种活性化合物:

  1. 抗炎蛋白;
  2. 蒽醌类:镇痛药;
  3. 氨基酸:8 种必需氨基酸中的 7 种。

芦荟是“大自然赐予的神奇礼物”,同时具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗炎和免疫调节作用,同时还能保护皮肤。作用机制:

  • 抗炎:抑制环氧合酶途径并减少PGE2 的产生;
  • 免疫:它刺激IL-1 / TNF-α的产生(含氧自由基的释放);
  • 防腐(抗菌)。

α-硫辛酸

它是一种由某些植物产生的有机硫化合物,它是丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的辅因子等。 它也是一种直接或间接的抗氧化剂,一种强大的重金属螯合剂。

α-硫辛酸有 5 种主要活性:

  1. 通过加速细胞内胰岛素的转导来降血糖,改善 OGTT 期间的胰岛素峰值;
  2. 抗炎:NF-Kβ;
  3. 抗氧化剂:降低氧化应激;
  4. 解毒;
  5. 抗菌(针对痤疮丙酸杆菌)。

锌是一种二价阳离子,参与大约 300 种金属酶和 2000 种转录因子的活性。因此,它在个人的成长和发展中起着至关重要的作用。它通过核受体的 DNA 结合域和表观遗传机制,通过组蛋白的去乙酰化参与基因转录的调节。在患有痤疮的年轻人中,血清中的锌浓度会降低 。

它在护理中的作用可以分为两个层次

  1.  炎症反应:
    • 它通过减缓 IL-6 和 TNF-α 的产生来抑制炎症过程
    • 减少一氧化氮的产生
    • 减少感染痤疮丙酸杆菌的角质形成细胞产生整合素
    • 减少痤疮丙酸杆菌增殖
    • 抑制NF-kβ介导的信号通路
  2.  雄激素依赖:
    • 减少体内皮脂分泌
    •  在体外,它通过非竞争性抑制 T 与 5-α 还原酶的结合以及减少 NADPH 辅助因子的形成来抑制 5-α 还原酶活性。

它下调雄激素受体的表达,从而降低雄激素在靶细胞水平上的转录活性,例如皮脂腺。

文章来源:https://iepp-eu.com/wp-content/uploads/2013/04/IEPP-Lettre-n36-ACNE-VDOC1004_HD.pdf

非酒精性脂肪肝病

脂肪超负荷肝病,通常被称为“苏打病”或“脂肪肝病”,在没有过量饮酒的情况下,现在是西方慢性肝病的主要原因。

作为具有营养和环境成分的代谢疾病,这些病理范围从简单的非酒精性脂肪变性(NAFLD 或非酒精性脂肪肝病)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH 或非酒精性脂肪肝炎),如果及时治疗是可以乔雅登。 酒精性脂肪性肝炎,可发展为纤维化和肝硬化、严重且不可逆的病症。

非酒精性脂肪肝病的特征是至少 5% 的肝细胞中甘油三酯异常积聚。它通常在没有明显临床症状的情况下发展。它与肥胖和代谢综合征密切相关,并且与心血管发病率和死亡率的增加独立相关。

非酒精性脂肪肝病作为流行病影响所有国家。在法国,它影响了超过 20% 的人口,包括越来越多的青少年和年轻的超重受试者1-2。


在 12% 至 40% 的病例中,非酒精性脂肪肝病发展为非酒精性脂肪肝炎,这强调了实施早期筛查和管理的重要性。

由于迄今为止提出的各种药物治疗仅显示出有限的功效,因此生活方式和饮食措施的实施,包括使用适当的营养补充剂,至今仍是一种值得青睐的管理方法。

非酒精性脂肪肝病的发病机制很复杂,部分原因尚不完全清楚。

肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高胆固醇血症和高甘油三酯血症等代谢综合征特征是非酒精性脂肪肝病发生的主要成分。事实上,肝脂肪变性和胰岛素抵抗之间的相互作用似乎是非酒精性脂肪肝病发展的两个关键因素,但很可能还有一个遗传因素导致非酒精性脂肪肝病的易感性与增加风险的遗传多态性有关。胰岛素抵抗和脂肪肝。

多因素机制导致非酒精性脂肪肝病中遇到的代谢功能障碍和生物参数紊乱。因此,报告了过度消耗食物和久坐的生活方式、果糖摄入、尿素循环紊乱、微生物群改变和线粒体功能障碍的作用。

过度饮食和久坐不动的生活方式会导致脂肪组织扩张、缺氧和巨噬细胞浸润脂肪细胞。脂肪细胞的浸润诱导促炎细胞因子如 TNF- 和趋化因子如单核细胞趋化蛋白 1 的产生。这种炎症情况导致脂联素缺乏并促进游离脂肪酸的释放。

甘油三酯在肝脏中的积累是脂肪组织中游离脂肪酸流入的结果,也是它们合成增加的结果,以及原位甘油三酯输出的减少酸-氧化。

肝内脂质的积累会干扰细胞内胰岛素信号通路并维持肝胰岛素抵抗。

在所有情况下都存在胰岛素抵抗:

  • 增加脂肪组织中甘油三酯的脂解作用,这是脂质过氧化的来源并增加促炎细胞因子的产生。
  • 激活脂肪酸的重新合成,
  • 增加肝内甘油三酯的储存,
  • 减少极低密度脂蛋白的分泌和输出.

过量摄入果糖和添加糖:

适度消耗(<50 g/d),果糖参与能量代谢和产热。 然而,过量时,它会诱导肝细胞的脂质超载。

在过去的几十年里,随着食品工业的发展,我们对果糖的消费量显着增加。 由玉米淀粉工业制备的高果糖糖浆存在于苏打水和许多工业食品中。 在西方饮食中,果糖和添加糖的摄入量估计超过 80 克/天,平均达到我们能量摄入量的 15%,对于青少年、年轻人和某些少数民族(太平洋岛屿、非洲美国人、南美洲人)

果糖的代谢不同于葡萄糖。 果糖的过量和长期消耗会导致肝细胞脂质超载,因为肝磷酸果糖激酶 C 对果糖的代谢会刺激脂肪酸的从头合成,阻止它们的氧化并降低能量消耗 。

同时,ATP的产生减少。 肝脏 ATP 产量的下降会引发一系列反应,包括氧化爆发、肠道通透性增加和线粒体功能障碍。

几种饮食因素会加剧非酒精性脂肪肝病的诱发:高脂肪、高盐、高血糖指数食物和酒精的饮食。

尿素循环中断和高氨血症:

肝脏是氨解毒的场所。 大多数氨基酸在肝脏中代谢,参与糖异生,或通过尿素循环和 NH4 产生排出体外。

在非酒精性脂肪肝病中,尿素循环酶的表达降低,导致肝毒性高氨血症。 因此,尿素循环和氨的调节是肝纤维化预防性治疗的目标。

微生物群改变:肠道通透性、细菌易位和肝脂肪变性之间的联系

通过肠通透性、细菌易位和肝脂肪变性之间的相关性,肠/肝轴与非酒精性脂肪肝病密切相关。 因此,在增加肠道通透性和肠道细菌易位的生态失调中,LPS 等化合物的产生及其通过门静脉向肝脏的迁移参与脂肪细胞和非酒精性脂肪肝病的肝脏炎症。

在微生物群的紊乱中,小肠最近被描述为与非酒精性脂肪肝病的密切相关。

线粒​​体功能障碍

在 非酒精性脂肪肝病中,线粒体的生物发生和功能下降导致其氧化脂质的能力下降。 抑制-氧化和降低柠檬酸合酶 (CS) 活性会导致柠檬酸循环减慢、呼吸链复合物的活性降低和 ATP 的产生,以及产量的增加的激进物种。

生物自由基参数因此被修改,脂质和碳水化合物血浆分布失调。

通过生物活性化合物和微量营养素管理非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎

与游离脂肪酸的流入和储存在肝脏中引发炎症氧化过程和线粒体毒性有关,这些具有强烈营养成分的疾病及其相关风险必须及早处理。

在没有证明其有效性的预防性药物治疗的情况下,治疗必须是:

  • 通过卫生和饮食建议,这在任何治疗中都必不可少:减少热量摄入、减轻体重、反对久坐的生活方式、停止含有果糖的含糖饮料、坚持地中海饮食、定期进行体育锻炼等。
  • 通过适当的补充:一些生物活性化合物和微量营养素已在临床上显示出它们对治疗非酒精性脂肪肝病的作用。

1.   L-鸟氨酸-L-天冬氨酸盐(LOLA)

口服后,盐解离成 2 个组成氨基酸:L-鸟氨酸和 L-天冬氨酸,它们通过主动转运被吸收、分布和代谢,产生谷氨酰胺、谷胱甘肽和一氧化氮。

这些代谢物的产生解释了 L-鸟氨酸-L-天冬氨酸盐在慢性肝病中的保肝作用。

补充剂的保肝特性最近已在人体中得到临床证实,涉及:

  •  谷胱甘肽的抗氧化和解毒特性,由鸟氨酸通过转氨作用生成谷氨酸。
  •  通过增加从L-鸟氨酸、然后是L-精氨酸产生的一氧化氮来激活微循环。
  • 谷氨酰胺的解毒作用增加了肝脏对尿素循环或谷氨酰胺合酶中过量NH4 的解毒能力。

LOLA补充剂的临床益处:

AST、ALT 非酒精性脂肪肝病组的效果比肝硬化组更明显,结果由第二项研究证实报告在补充 12 周后 ALT 和甘油三酯显着下降,并且通过断层扫描测量肝脏和脾脏显着改善 。

最后,在最近一项对 78 名非酒精性脂肪肝炎患者进行的试验,补充剂可改善肝脏微循环。

2.    LA SILYMARINE 水飞蓟素

从水飞蓟 (Silybum marianum) 中提取的水飞蓟素是一组多酚类物质(水飞蓟宾 A 和 B、异西比林、水飞蓟素、水飞蓟素、异水飞蓟素和紫杉叶素)。 在所有这些化合物中,水飞蓟宾以最具生物活性的形式存在最多。

保肝特性和机制:

水飞蓟素通过抑制 Kupffer 细胞中 LT4 白三烯的形成而起作用,减轻炎症,并通过抑制纤维化诱导基因(如前胶原-和 TGF-)的表达,减少纤维化并刺激肝脏再生。

此外,它具有抗氧化和膜稳定活性,降低胰岛素抵抗并激活胆汁排泄。

补充的好处:

在 138 名非酒精性脂肪肝病患者中,摄入水飞蓟素(188 mg/d)12 个月,结合胆碱和维生素 E,使转氨酶正常化,减少 -GT,改善胰岛素抵抗和逆转脂肪变性。

在另一项与安慰剂比较的临床研究中,180 毫克/天的水飞蓟素 3 个月改善了非酒精性脂肪肝病患者患者的生物特征参数:腹围、BMI 和肝脏的组织学分析。 对 8 项研究和 587 名患者的荟萃分析证实了水飞蓟素对非酒精性脂肪肝病患者治疗效果。

3. 谷胱甘肽、乙酰谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸

谷胱甘肽在调节自由基氧的产生和肝脏解毒中起着核心作用。 谷胱甘肽(L-谷氨酰-L-半胱氨酰甘氨酸)缺乏是肝细胞对氧化应激和细胞因子诱导的细胞死亡敏感性进展的主要因素之一。 在非酒精性脂肪肝病患者中观察到氧化爆发(增加 MDA、ox-LDL、TAC、SOD、GPx)和谷胱甘肽消耗。

口服谷胱甘肽通过刺激 PPArs-受体,增加脂肪酸的利用,降低血浆中游离脂肪酸、甘油三酯、铁蛋白和 ALAT的水平。

众所周知,补充谷胱甘肽或其前体 N-乙酰半胱氨酸对慢性肝病的益处。

S-乙酰谷胱甘肽 (S-GSH)

血液中 GSH 的寿命很短,这限制了其被细胞吸收。 通过使用具有更高稳定性和更好生物利用度的 S-乙酰谷胱甘肽 (S-GSH) 形式可以避免这一障碍,这种形式在被细胞吸收后直接转化为还原型谷胱甘肽。

N-乙酰半胱氨酸(NAC)

N-乙酰半胱氨酸是公认的谷胱甘肽前体,在 NAFLD 的管理策略中占有一席之地。 在人类中,NAC/二甲双胍组合可显着减少肝脂肪变性和纤维化。 最近的一项研究报告了补充NAC  3 个月(600 毫克/天)对 ALT 水平和脾脏大小的有效性 。

4. 熊果酸

熊果酸是一种五环三萜,具有抗炎和抗氧化、保肝和预防脂肪变性和代谢综合征的特性:调节脂肪生成、脂肪酸氧化、胰岛素抵抗、线粒体、糖异生、氧化应激和炎症。

熊果酸的几种作用机制:

  • 碳水化合物稳态的调节:GLUT4 的易位和抑制淀粉酶和减少淀粉吸收,抑制果糖代谢。
  • 降低甲基乙二醛的细胞毒性并刺激乙二醛酶系统。
  • 减少脂肪细胞的分化
  •  刺激线粒体脂肪酸氧化。

在动物模型中,熊果酸可减轻脂肪肝、纤维化和胰岛素抵抗

在人类中,熊果酸 150 毫克/天,持续 3 个月,可调节体重、胰岛素敏感性和血糖,并促进肝脏解毒 。

5. 非维生素 A 类胡萝卜素:番茄红素的好处

具有非维生素 A 原活性的类胡萝卜素在预防和治疗非酒精性脂肪肝病方面的潜力已被广泛报道,最近也有文献记载。

非酒精性脂肪肝病患者的血浆番茄红素水平较低,相反,高水平与非酒精性脂肪肝病的改善和 TG、HOMA-IR 和 BMI 降低有关。

最近证明,除了所有类胡萝卜素共有的抗氧化和抗炎作用外,摄入番茄红素对肝脂肪变性的益处还在于减少了编码脂肪生成基因(如 SREBP-1)的表达。

6. LA CHOLINE47-48胆碱47-48

胆碱是一种必需营养素,其代谢发生在肝脏中,其缺乏会伴随肝脏脂肪变性和肝细胞死亡。

胆碱的肝脏代谢通过磷脂酰胆碱形式,这是 极低密度脂蛋白中甘油三酯的输出和胆汁盐溶解所必需的。

在胆碱缺乏症中,观察到的肝脏疾病的起源有多种机制:甘油三酯合成异常、极密度脂蛋白分泌受损、线粒体功能障碍和氧化应激、肠道微生物群的干扰。

由于 极低密度脂蛋白输出的改变是脂肪变性的核心,胆碱需求的覆盖似乎对于预防脂肪变性至关重要。 在患有脂肪变性的受试者中,一项大型研究(>56,000 名患者)报告了 NAFLD 的出现与胆碱摄入量之间的反比关系。

总结

  • 非酒精性脂肪肝病是一种日益流行的疾病,包括在儿童和青少年中。
  • 任何患有代谢综合征、肥胖症、2 型糖尿病、肝功能检查异常或有心血管疾病病史的患者都应筛查非酒精性脂肪肝病。
  • 生活方式和饮食措施以及生态失调的治疗构成了具体治疗的初步基础。
  • 应尽早实施适当补充生物活性化合物,这些化合物已在发病机制的不同阶段显示出临床和生物学功效,目的是减少脂肪变性和使肝功能测试正常化。

文章来源 https://iepp-eu.com/wp-content/uploads/2013/04/IEPP-Lettre-n35-NASH-VDOC973-202009.pdf

Therascience益生菌进入中国市场 获得摩纳哥2021商务部经济和创新奖项

Therascience益生菌进入中国市场 获得摩纳哥2021商务部第10届经济和创新奖项

日前,第10届摩纳哥商务部(MonacoEconomicBoard)为七家公司颁发了创新和经济奖项,经济部部长皮埃尔.达图(PierreDartout)指出,这些公司捍卫了摩纳哥大公国在新冠疫青期间面对危机而展现出来韧劲。

Therascience获得了创新和数字奖项,文章指出:让-皮埃尔·阿加拉 (Jean-Pierre Agarra) 是一位远见卓识的企业家:从1998年建立以来,他深信营养和食品补充剂对我们的健康有益。

Therascience实验室拥有 500 多种产品,现在是欧洲食品补充剂专业市场的领跑者之一。让-皮埃尔·阿加拉总裁说,Therascience与法国国家科学研究院(CNRS)、法国国家农业研究院(INRA)和法国国家医学和健康研究中心(INSERM)等组织建立了紧密的研发伙伴关系;并且与大学教授、研究人员、医生、药剂师等科学专家深入合作。研究和持续创新是 Therascience 实验室的企业基因。在其研究方向中,2023将新增十多个品种,现有配方会根据前沿科学研究持续改进。

Therascience 实验室在1999年推出第一款益生菌产品,目前有Immu 5,  Enfant,  Immu 10,  Premium, Intima,  HPI 10,  HPI 60,  Trisymbio,Oral,  2’-FL,  Activ’ 等多款益生菌菌产品, 在欧洲法语地区(法国、瑞士、比利时、卢森堡、摩纳哥)以及意大利的药店及医疗渠道销售 ,在中国除了用跨境电商销售,还推出四款中国线下市场的益生菌, 德诺海科悠乐,德诺海科舒乐,德诺海科舒源,德诺海科悠源。

此外,摩纳哥物流公司(Monaco Logistique)获得最佳经理人奖项,摩纳哥港口管理公司 (Societe d’Expoloitation des Ports de Monaco)通过开拓北美市场也获得管理大奖。

文章指出,由于摩纳哥位于地中海蔚蓝海岸,高净值客户多,富人集中,所以对产品质量以及服务要求也高,现在欧洲疫情没有结束,这些企业的创新,管理的精神代表了摩纳哥的不断发展和进步的价值。

Therasicence 抗衰老系列

由于高净值人群近20年对延长生命以及精力体力不断的要求,Therascience德诺海科的明星 抗衰老系列 CELLSSENTIEL 2020年升级成为CELLEXTENSE 不断研发扩充系列,目前包含10款产品,其中根据诺贝尔奖的NADH+还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸, PQQ(醌吡咯并喹啉),是大众熟知的明星产品,针对国际市场的NMN。

德诺海科Therascience总部位于法国南部接壤的摩纳哥Monaco,是全球富人集中的国家,连续多年房产超过中国香港,瑞士日内瓦价格全球蝉联第一,公司成立22年,产品欧洲高标准制造,纯天然,安全,明显的效果得到了欧洲法语区高净值人群的青睐(摩纳哥,法国,卢森堡,瑞士,比利时),被誉为保健品类的“奢侈品牌”。

德诺海科Therascience首席科学家Anne-Marie ROUSSEL 在国际论坛讲述产品机理

Anne Marie ROUSSEL在学术会议上解释产品机理以及成份配比

抗衰机理

从诺贝尔, 衰老的发展过程与线粒体功能异常有密切关系。在衰老过程中, 线粒体生物学发生变化, 线粒体产生自由基和自由基对线粒体的损伤对衰老的发展起到促进作用; 线粒体 DNA 突变和线粒体对细胞死亡进程的调控与衰老的进程有密切关系。 线粒体是细胞有氧呼吸和合成三磷酸腺苷(ATP)的主要场所,为细胞的活动提供了化学能量,所以有“细胞的发电站”之称。除了为细胞供能外,线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程,并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。

衰老伴随着所有组织中线粒体功能的普遍下降,线粒体受损,身体和神经系统都会受到不同程度的影响,主要表现为:皮肤松弛、脱发、精力不济、记忆力衰退、失眠等,甚至导致神经退行性疾病。

科学家发现,有一种被称为线粒体素NADH的物质(化学名称:还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)它是存在于人体细胞内一种生物形式的氢。NADH进入体内后能够高效分解为NAD+和氢,这样既提升了NAD+水平,氢也正是能够高效清除自由基的最理想物质。中国著名呼吸病学专家、中国工程院院士钟南山曾说:“鉴于氢分子具有很强的抗氧化作用,特别其高选择性(仅中和毒性活性氧自由基)、高弥散性和高安全性,因此受到广泛重视”

只要提高了细胞中线粒体素NADH的含量,细胞就能生产足够的、生命所必须的能量,进而可以更好发挥细胞的各项功能。

心脏和大脑是所有器官中最需要线粒体素NADH的,所以这些器官通过外源补充线粒体素NADH获得的收益最多。其他器官,特别是肺、肝、肾等,也要通过补充线粒体素NADH从而获取较多能量,才能更好的发挥功能。

服用NADH后,体内NAD+的水平

NAD+是细胞中含量最丰富的辅酶,而NADH作为它的还原形式。在呼吸作用中,在糖酵解、三羧酸循环过程中由NAD+产生NADH,而在氧化磷酸化过程中,NADH释放出质子和电子,提供能量合成ATP,并自身被氧化为NAD+。

世界上最早的国际顶级学术刊物之一《自然》(Nature)杂志在2019年10月刊登了一份最新研究,介绍了诺加因子NADH对疾病干预与抗衰功效的科普。NAD+ 和NADH , NADH是NAD+的还原态,直接参与线粒体ATP的能量合成。1粒NADH+胶囊大约相当于4粒NMN胶囊,这也是NMN为什么普遍计量要大于NADH+,因为在吸收和转化中容易流失。

NADH对光线和空气里的水分特别敏感。而且在进入胃部后极易被降解,极不稳定。由于上个世纪的技术条件尚未达到,大多数神经退行性疾病患者都是通过注射的方式进行治疗。德诺海科实验室Therascience的明星产品NADH+产品专利技术,以及创新的反式胶囊技术,保证不受胃酸影响,显示出温度和易吸收的特性。这款产品不仅含有诺奖获得者亚瑟・哈

和比克麦尔教授不懈努力的成果NADH,还含有维生素B1。NADH刺激神经递质的自动合成,与维生素B1的协同作用:强化神经系统,调节压力,集中注意力,增强记忆力。能有效预防由衰老神经退行性疾病

《Cell》和《Nature》上的大量研究发现:NMN能有效延缓衰老引起的各种问题。哈佛医学院的研究发现NMN可以缓解衰老。

Therascience NMN产品是根据哈佛医学院教授方案提供200mg + 50 mg 白藜芦醇。

NMN进入体内变成NAD+后对能量和物质代谢产生重要作用。仅就三羧酸循环而言,三羧酸循环是人体三大营养(糖类、脂类、氨基酸)的*终代谢通路,也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽,三羧酸循环同时为有机体提供了大量能量是有机体能量枢纽。线粒体内的辅酶I(NAD)在TCA循环中接受电子传递还原成还原型辅酶I(NADH),1 mol辅酶I(NAD)可以生成3 mol ATP,是细胞生命活动能量的重要来源。

醌吡咯并喹啉作为人类营养中一种主要的氧化还原辅因子,PQQ与细胞中的蛋白相结合,并起到抗氧化剂的作用。PQQ以激活线粒体生物起源氧化代谢中的数个信号通路,刺激细胞生长与分化而著称。

众多国际性研究表明,PQQ对不同部位都起保护作用:人体细胞内的线粒体,有氧化性损伤的神经元,产生缺血性损伤的心肌可以和NADH+共同使用。

CELL-SSENTIEL®系列 Protect+. 细胞抗氧化+

高浓缩绿茶多酚、反式白藜芦醇 、硫辛酸 、硒 、锌、维生素B族、维生素C、天然维生素D3、天然维生素E

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促进血液循环,缩短康复时间,改善康复效果,防止肌肉萎缩,增强抵抗力

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天然维生素E 10.0 mg

虾青素

天然虾青素8.0mg、天然维生素E 1.8 mg

 

 

文献资料:

1.Nuo Sun, Richard J. Youle, Toren Finkel, Mitochondrial Theory of Aging and Other Aging Theories. Mol Cell. 2016 Mar 3; 61(5): 654–666衰老的线粒体基础

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阿尔茨海默症 临床预防

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。65 岁以前发病者,称早老性痴呆;65 岁以后发病者称老年性痴呆。

流行病学

阿尔茨海默症是老年期最为常见的一种痴呆类型,也是老年期最常见的慢性疾病之一,大约占到老年期痴呆的50% ~70%。

2016 年的一份调查显示,全球共有约4000 万人罹患阿尔茨海默症,而这个数字预计将每20 年增长一倍。发展中国家老龄人口比例低于欧美发达国家,但患阿尔茨海默病的比例却比西欧和美国高。

流行病学调查还显示,阿尔茨海默病在65 岁以上的老年人群中的患病率在发达国家约为4% ~8%。我国学者贾建平教授团队研究报道约为3%~7% ,女性患病率高于男性,我国目前大约有600 万~800 万名阿尔茨海默病患者。

随着年龄增加,阿尔茨海默病患病率逐渐上升,年龄平均每增加6.1 岁,其患病率升高1 倍,至85 岁以后,AD 的患病率可高达20%~30%。

阿尔茨海默症的分类

根据认知功能受损的严重程度,可将阿尔茨海默病分为轻度、中度和重度三类(详见症状部分)。

根据发病形式,可将本病分为散发性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病:

散发性阿尔茨海默病:占阿尔茨海默病患者的90%以

上。APOE ɛ4 等位基因携带者是本病最明确的高危人群。

家族性阿尔茨海默病:呈常染色体显性遗传,大多在65 岁之前起病。主要是由淀粉样前体蛋白基因、早老素-1 基因及早老素-2 基因突变引起。

早期干预预防方案

胞磷胆碱

胞磷胆碱的作用

  1. 恢复脑细胞损伤后细胞膜的结构,增强细胞膜的功能,改善神经元的功能;
  2. 能降低脑血管阻力,增加脑血流量,促进脑代谢,改善脑循环,提高脑功能;
  3. 有增加包括乙酰胆碱和多巴胺在内的神经传导介质的分泌,增强与意识有关的脑干网状结构功能,改善机体的意识状态,提高苏醒的速度;
  4. 还可抑制磷脂酶A2 的激活,从而加速脑水肿的重吸收。
  5. 能增进多巴胺能活动,调控锥体外系的生理功能。
  6. 已证明具有增加记忆力,促进学习的功能。

胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂联用治疗阿尔兹海默症患者,较胆碱酯酶抑制剂单药使用,能更为有效改善患者认知功能,延缓疾病进展。

外源性胞磷胆碱可作为合成乙酰胆碱的外源性胆碱来源,胞磷胆碱与乙酰胆碱代谢如图1 所示。近年来动物试验显示,胞磷胆碱可提高乙酰胆碱酯酶活性[4],增加乙酰胆碱的合成和/或释放[5],改善大鼠记忆障碍[6]。

图1. 胞磷胆碱与乙酰胆碱代谢示意图[7]

胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs)增加突触间隙乙酰胆碱含量,是现今治疗轻、中度阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)一线治疗药物[8]。

1.胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂联用治疗阿尔茨海默病及混合性痴呆

2016 年发表的一篇回顾性、对照研究(The CITIRIVAD study)[9]首次探讨胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀联用治疗 174 例AD 及混合性痴呆(mixed dementia, MD)的有效性及安全性。

结果证实胞磷胆碱与卡巴拉汀联用较卡巴拉汀单药治疗更有效的改善AD/MD 患者认知功能,延缓疾病进展,药物安全性良好。

alzheimer
2.胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂联用治疗阿尔茨海默病

2017 年发表的一篇多中心、回顾性、对照研究(The Citicholinage Study)[10]进一步验证胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂 (包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)联用治疗AD 的有效性及安全性。

研究共纳入意大利7 家中心连续入组的448 例年龄≧65的AD 患者,分为治疗组(AChEIs+胞磷胆碱,胞磷胆碱1000mg/d,p.o.,251 例)和对照组(AChEIs,197 例),疗程9 个月,采用MMSE 评估认知。

仅接受AChEIs 患者在治疗9 个月内认知功能持续恶化,而AChEIs 与胞磷胆碱联用患者认知功能持续改善,且在治疗3个月时其认知功能较仅使用AChEIs 患者显著改善(p=0.000)并保持至治疗结束(p=0.000)。

此外,研究还比较胞磷胆碱联合不同AChEIs(多奈哌齐、卡巴拉汀)治疗认知障碍的疗效,结果表明多奈哌齐联合胞磷胆碱治疗AD 疗效更佳。该研究证实,胞磷胆碱与AChEIs 联用较AChEIs 单药治疗能更有效的改善老年AD 患者认知功能,延缓疾病进展。

总结

综上所述,胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂联用治疗阿尔兹海默病患者,较胆碱酯酶抑制剂单药使用,能更为有效改善患者认知功能,延缓疾病进展。

参考文献

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  10. Gareri P, Castagna A, Cotroneo AM, et al. The citicholinage study: Citicoline plus cholinesterase inhibitors inaged patients affected with alzheimer’s disease study [J]. Journal of Alzheimers Disease Jad, 2017,56(2):557.

姜黄素 :一种具有多种治疗功效的生物活性物质

姜黄

姜黄,也被称为“印度黄金”,是姜科多年生草本植物,原产于亚洲南部。在阿育吠陀医学中,姜黄的根茎干,粉状可用于治疗呼吸道(哮喘,支气管过度活跃症,过敏症)以及某些肝脏疾病,厌食症,风湿病和感染。在古老的印度教医学中,姜黄被用于扭伤。

在中药中,姜黄用于治疗腹痛。在东方,传统上已将其用于抗炎作用。它的许多治疗作用已通过科学研究得到证实,其中包括姜黄的抗氧化,抗炎,抗癌,抗微生物,溶栓,保护心血管(防止心肌梗塞),降血糖和抗关节炎特性。姜黄的抗氧化特性与其酚类化合物的成分有关,酚类化合物统称姜黄素,姜黄素是姜黄的主要成分之一。

迄今为止,尚无动物和人类研究显示姜黄的使用具有毒性。姜黄也是一种食用色素。

Turmeric powder or Curcuma

姜黄的成熟特性和应用

对姜黄素临床特性的科学研究兴趣显着增长。实际上,出版物的数量从1991年至2000年的10种增加到2001年至2012年7月的52种。姜黄素调节了许多信号传导途径,包括促炎细胞因子,凋亡蛋白,因子NF-κB,C反应蛋白,前列腺特异性抗原等[1]。这种效果现已得到充分描述,并已在多种治疗领域证明了其有效性,包括某些类型的癌症,心血管疾病,风湿病,某些神经系统疾病,甚至胃肠道疾病[2]

整体抗炎

在体外,体内和人类中进行的研究中,姜黄据报道具有抗炎特性,即使以12 g /天的剂量使用姜黄也是安全的[2]。

对疼痛评分至少为5的膝关节骨关节炎患者进行的一项多中心临床研究被随机分配,并接受1200 mg /天的布洛芬或1500 mg /天的姜黄提取物治疗4周。WOMAC指数(西安大略省和麦克马斯特大学骨关节炎指数)比较了这两种疗法在疼痛,僵硬和功能上的有效性。它们的效果相当,但是布洛芬的使用显示出更多的副作用,腹痛/不适[3]。

同样,一项临床研究评估了姜黄对46例15至68岁的男性患者的姜黄的抗炎作用,这些男性接受了腹股沟疝的重建手术。受试者在术后5天每天3次接受姜黄(400 mg),非甾体类抗炎药,保泰松(100 mg)或安慰剂(250 mg乳糖)。这项研究的结果表明,姜黄具有与保泰松相同的抗炎作用。

抗肿瘤

评估姜黄素益处的临床研究表明其对多种癌症的兴趣:结肠直肠癌,胰腺癌,胰腺癌,胃癌,前列腺癌,肝癌,乳腺癌,口腔癌和某些白血病。

一项评估其在晚期胰腺癌患者中的疗效的II期研究显示,某些患者获得了有趣的结果。21名患者在疾病进展期间每天接受8 g口服姜黄素治疗,并且每2个月进行一次评估。评估血液单核细胞中的血清细胞因子水平(IL-6,IL-8,IL-10和IL-1)以及因子NF-κB和COX-2水平。

18个月后,一名患者的病情稳定。一秒钟内,血清中的细胞因子水平显着增加(从4倍增加到35倍),同时肿瘤减少了73%。还观察到了NF-κB和COX-2的负调节[4]

抗炎机制参与姜黄素的抗癌作用,转录因子NF-kB参与炎症,细胞增殖,转化和肿瘤发生的调控。姜黄素可以抑制其激活,并通过调节性级联抑制炎症过程中的肿瘤发生[5]

评估姜黄素预防和治疗益处的各种临床研究结果表明,有希望的结果必须继续进行研究。该分子既可以充当化学预防剂,又可以在致癌作用的不同阶段发挥作用,实际上,它可以调节细胞信号转导的多个分子[6]

阿尔茨海默症(老年痴呆)

这种社会疾病的特征是神经炎症,神经胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)的激活在衰老过程中增加,并且是神经退行性疾病的关键特征。在阿尔茨海默氏病中,由淀粉样β肽(Aβ)引起的神经元死亡和突触功能不全至少部分由小胶质细胞和星形胶质细胞的激活介导。胶质细胞活化导致持续产生促炎性细胞因子和活性氧,从而导致慢性炎性过程。

近年来,研究表明姜黄素具有抗淀粉样蛋白生成,抗炎,抗氧化和螯合的特性,可能导致潜在的神经保护作用[7]

对3例具有认知能力下降以及非常严重的临床和行为痴呆症状的阿尔茨海默氏病患者进行了研究。每天服用100毫克姜黄素后,痴呆症(SPCD)的心理和行为症状得到显着改善,并且护理人员的看护减少。

治疗12周后,神经症状清单的总评分因症状的严重程度和护理人员提供的护理强度而显着降低。在一个案例中,精神状态测试(MMSE)得分从12/30提高到17/30,提高了5分。在另外两个案例中,MMSE没有观察到明显变化,但是,他们在治疗1年后认出了他们的家人。在这段治疗时间之外,未观察到SPCD的再次恶化[8]

过敏性肠综合征

姜黄据报道能够缓解肠易激症状。一项对207位受试者的研究进行了研究,他们每天服用72到144 mg的标准姜黄提取物,持续8周,症状得到改善[9]

在一项初步的开放标签研究中,评估了补充姜黄素在溃疡性直肠炎和克罗恩病中的益处。

一方面,患有溃疡性直肠炎的5名患者每天接受550毫克姜黄素两次,持续1个月,然后每天3次/日,再持续1个月;另一方面,患有克罗恩病的5名患者接受3次/天360毫克/天一天1个月,然后4次/天,另外2个月。在所有溃疡性直肠炎患者中观察到改善(红细胞沉降率和CRP降低)。同样,在4名克罗恩氏病患者中观察到这些比率的降低,与“克罗恩病活动指数”下降55点有关[10]

消化系统疾病和消化道溃疡

欧盟委员会和世界卫生组织(WHO)认识到姜黄根茎治疗消化不良的功效。

在一项涉及45位受试者(24位男性和21位女性,年龄16至60岁)的II期临床研究中,通过内窥镜检查诊断出了25位中的多肽性溃疡。在12周的时间内,每天口服5次,每次600 mg姜黄素。4周后,有12位患者(48%),8周后的18位患者和12周治疗结束时的19位患者不再有溃疡。因此,在治疗12周后,在76%的患者中未观察到溃疡。

在剩下的20名患者中,仅1至2周腹痛和其他症状明显减轻后,未发现已证实的溃疡,而是糜烂,胃炎和消化不良[11]

胆固醇与心血管疾病

胆固醇是在肝脏中合成的,即使后者具有重要的生物学功能,其在动脉壁上的沉积也会导致动脉粥样硬化的出现。

在一项针对10名志愿者的研究中,口服500毫克/天的姜黄素治疗1周显示,血清总胆固醇降低12%,脂质过氧化物降低33%,血液过氧化物升高29%。

由于这些特性,姜黄素可作为抗动脉粥样硬化的化学预防剂[1]

同样,在雅加达进行的一项随机对照临床研究评估了姜黄素对急性冠脉综合症(ACS)患者总胆固醇(LDL-胆固醇和HDL-胆固醇)和甘油三酯水平的影响。在70位患者中进行了评估,其中4组口服了每日剂量可变姜黄素,为期2个月:安慰剂组,低剂量(45 mg),中剂量(90 mg)或高剂量(180 mg)。这些研究表明姜黄素对改善ACS患者的脂质谱具有有益作用[12]。但是,改善脂质谱并不一定意味着姜黄素对ACS有效。

姜黄的生物利用度

姜黄素具有高度的多效性和安全性,可以使其在许多治疗领域成为很有前途的分子。

然而,姜黄的生物利用度低,这是由于其从肠吸收差,肝脏和肠壁的新陈代谢以及系统的快速清除[2] [13]。为了在各种治疗适应症中获得有效剂量的姜黄素,必须使用大剂量的姜黄。

确实,针对25位患者进行的一项有关药代动力学的临床研究表明,以人为单位口服姜黄的剂量为4至8克/天,持续3个月,导致血浆浓度为0、51(±0.11) 1.77(±1.87)µM。因此,姜黄素吸收差,并且其全身生物利用度受到限制。口服吸收后1至2小时血清浓度达到最大值,然后迅速下降[14]

在一项针对15位受试者的研究中,他们每天摄入0.45至3.6 g姜黄达4个月,在服用低剂量姜黄素的患者血清中未检出姜黄素。另一方面,在每天摄入3.6 g的6例患者中,姜黄素的代谢产物,葡萄糖苷和硫酸盐在测量过程中被不断检测到[15]

对于高剂量的10g和12g姜黄素,对于10 g剂量,缀合物的效果更好(35.33±3.78μg/ mL),而不是12 g(26.57±2.97μg/ mL),这可能表明转运机制在饱和状态下饱和。肠内免费姜黄素。此外,10 g剂量的最高血清浓度(Cmax)为2.30±0.26μg/ mL,而12 g剂量为1.73±0.19μg/ mL [16]

由于姜黄素的血浆快速清除及其结合,其治疗用途受到限制,这导致研究人员试图将其与其他物质复合以增加其全身生物利用度。

Curcussentiel

Curcussentiel®是THERASCIENCE实验室注册的100%天然和植物配方。为了产生协同作用,它结合了高滴定的专利姜黄提取物(35%姜黄素)并显示出卓越的生物利用度,姜黄提取物以姜黄素/姜的比例为1/1滴入姜醇中。
姜黄素是疏水性的,在酸性pH下不溶于水,在pH 7.0及以上的水溶液中不稳定,实际上是人体无法利用的。
为确保Curcussentiel®中姜黄素的最大生物利用度,THERASCIENCE实验室选择了一种新的专利形式的100%天然和植物姜黄:姜黄乳糖甘露糖苷。姜黄提取物被胡芦巴中的可溶性半乳甘露聚糖纤维包裹,具有胶凝,乳化和稳定特性。
以这种形式,姜黄素的生物利用度是滴定至95%姜黄素的标准提取物的270倍,这是市场上最高的生物利用度。此外,这种封装使姜黄素具有24小时的计时活性,并允许血脑屏障通过。

获得专利的Curcussentiel®复合物将这种姜黄素的生物利用度提高了270倍,并以1/1的比例在姜油中滴定的姜提取物相结合,以实现最佳的功效和协同作用。

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将新的 益生菌 菌株结合起来 有针对性地治疗更多疾病

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生物化学工程师 博士/法国国家农业研究院名誉博士

神经胃肠病学系主任/前法国国家胃肠病学会主席

Dr Langella

Introduction : Le Microbiote Intestinal

简介:肠道微生物群

肠道微生物群,以前称为肠道菌群,是定居于我们消化系统中的所有微生物(细菌,病毒,寄生虫和非病原性真菌)。人类肠道菌群主要在小肠和结肠中含有近1014个微生物 1。迄今为止,MetaHit研究已经鉴定出1000多种不同的物种,其中大多数是细菌起源的,并且有300万种以上的不同基因(比人类基因组多150倍)2(人类肠道宏基因组学MetaHIT 2008)。

肠道菌群的组成在整个生命中受到许多因素的影响:出生(顺产或剖腹产)、儿童营养(母乳喂养或人工喂养)、抗生素治疗、生活方式、环境和饮食  1,3

对于每个人来说,肠道菌群的组成都是独一无二的,并且共有15至20种共同的碱基负责菌群的基本功能。

现在已知肠道菌群与其宿主形成共生关系。确实,肠道菌群在消化中起作用,并参与肠道免疫系统的功能4。菌群的功能异常与炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)以及某些代谢病理(肥胖症、糖尿病)有关5

为了更好地了解肠道菌群变化(病态)与病理之间的联系,我们将首先描述肠道屏障的正常功能,然后查看哪些因素可能会改变肠道屏障,从而促进病理的发展。第二步,我们将通过关注最常用的细菌菌株的概况,对益生菌在病理学治疗中的兴趣感兴趣。

总而言之,我们将看到哪些细菌菌株组合最适合患者的需求,以实现病理的最佳管理。

1. La perméabilité paracellulaire et les pathologies digestives

细胞旁通透性和消化病理

消化上皮本质上是由单层排列的上皮细胞组成,它们充当外部环境(肠腔)与生物之间的屏障和交换场所。在此细胞层之外,防御线对应于固有层,其中存在所有免疫防御的内源性元素。在生理条件下,通过细胞内和细胞旁途径传递的元素之间存在平衡,从而使生物体了解其周围环境(肠腔)。营养物质主要通过跨细胞途径吸收(主动或被动吸收)。细胞旁途径仅针对离子交换进行干预,以使某些根据分子大小选择的分子选择性通过,或者最终干预诸如树突状细胞的细胞,这些细胞可以更快地编码粘膜下免疫系统(图1)。

permeability
图1:密封性的问题:肠通透性亢进(HPI)
HPI
图2:肠通透性亢进(HPI)的原因和后果

最近,研究表明,大多数消化系统疾病(肠胃炎、肠易激综合征IBS、炎症性肠病IBD、食物耐受不良、乳糜泻等)和消化系统外疾病,例如过敏,自身免疫性疾病(抗磷脂症候群APS、多关节炎、甲状腺疾病……)或代谢性疾病(糖尿病、胰岛素抵抗……)与细胞之间紧密连接的功能改变有关,从而导致与大分子、细菌片段、毒素、食物过敏原和细菌的大量进入相关的过度“孔隙”(图2)[1-3]

引发这种改变的因素很多,包括内源性、腔内因素和环境因素(压力、耐力运动、药物治疗、肠道营养不良等)(图3)[4]

inflammation
图3: 可能改变功能性肠病(TFI)和慢性炎症性肠病(IBD)的肠旁细胞通透性和绞痛的因素

2. Implication des jonctions serrées intercellulaires intestinales

紧密的肠细胞间连接

紧密连接是提供细胞之间“密封”的唯一结构。其他固定点(桥粒,间隙连接)仅确保点状膜桥[5]

造成紧密连接混乱的两个主要机制是:

  • 组成蛋白(咬合蛋白、闭合蛋白,E-钙粘蛋白等)的消化的酶促作用:某些细菌来源的蛋白酶,特别是半胱氨酸蛋白酶拥有那种力量。最近发现,在便秘的肠易激综合征IBS中,它们强烈参与连接处的降解,咬合蛋白的表达较低,重组咬合蛋白的消化能力与半胱氨酸蛋白酶水平相关[6]
  • 打开紧密连接取决于细胞骨架的收缩,尤其是连接蛋白通过锚定蛋白(ZO1,ZO2等)与心尖结肌放线菌素环的顶端连接(图4)。这种收缩可能取决于在激活顶极(PAR-2)或基底外侧(IFN-R,IL-1R等)表达的膜受体(图5)。这是负责感染性肠胃炎的致病菌(大肠杆菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、志贺氏菌、霍乱弧菌等)以及肥大细胞脱粒产物大量渗透和侵袭固有层的模式。与食物过敏、压力、内源性(速激肽)或外源性(食物异生素)脱粒剂有关[7-10](图6)。在所有情况下,打开紧密连接都会促进毒素,细菌成分和细菌(病原体和共生菌群)的大量渗透。不论采取何种细胞内信号传导途径(图7),放线菌素丝的收缩都对应于由肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的激活催化的肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化[11]
structure
图4:细胞间紧密连接的位置和结构。 紧密连接的蛋白质(咬合蛋白、闭合蛋白等)与放线菌素(细胞骨架)的结周环偶联,其收缩负责紧密连接的打开
tight junction
图5: 细胞骨架的收缩取决于细胞内酶肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的激活。病原体,毒素,压力,蛋白酶,细菌片段或间接引起紧密的肠连接处的开放
tight junction
图6:紧密连接的打开允许细菌成分,细菌(共生菌群或病原体)通过,从而激活位于肠道或结肠粘膜下层的免疫细胞
agonists
图7:胞内信号传导途径导致MLCK激活和MLC磷酸化以及细胞骨架收缩并打开紧密连接

3. Intérêt des probiotiques dans le traitement des pathologies

益生菌对病理治疗的意义

一个多世纪以来,通过对益生菌的研究已知其各种治疗特性,但最新的发现是其作用机理的深入鉴定,尤其是在控制肠道感染和/或炎症方面。它们对免疫反应的刺激作用部分是其对通透性影响的结果,也是对共生菌群组成的影响,同时具有纠正既定的菌群失调的能力。

几种益生菌菌株被认为具有单独或组合的治疗作用。德诺海科益生菌系列Teoliance®根据改善相关病理生理学和/或特定症状的协同作用来选择组合。

a)肠道相互作用的水平和类型(图8):

schema immune
图8:益生菌作用部位

益生菌的作用是保护粘膜免受病原菌、毒素、压力、细菌反应、异源生物等侵害。在3个层面上发挥保护作用:粘液、肠上皮细胞和粘膜下免疫系统。

通常,与上皮屏障改变过程的相互作用位于从肠腔到固有层的三个阶段,即:

  • 干扰腔内细菌和粘液;
  • 调节上皮反应;
  • 对免疫反应的影响。

腔内细菌的干扰主要涉及小肠,以及粘液与上皮壁部位的竞争[12]


上皮应答的调节涉及上皮细胞的顶磁极或MLCK活化的抑制,从而防止细胞骨架收缩和紧密连接[13]打开表达的受体被占用。

对免疫系统的影响最常见的特征是直接作用于固有层中的T淋巴细胞,从而抑制促炎蛋白的合成,恢复循环细胞因子IL-10/ IL-12的比例[14]。 大量研究已证明肥大细胞的稳定作用,以及多核中性粒细胞的活化和局部募集的减少[15,16]

小结:益生菌

  1. 结肠对菌群的直接作用
  2. 加强黏液屏障
  3. 黏膜下免疫系统的调节
  4. 对神经末梢的直接影响

b)所用菌株的概况

乳酸双歧杆菌BS01

动物双歧杆菌亚种。乳酸双歧杆菌BS01是从基因组和表型上都很稳定的菌株。它对胃酸和胆汁盐有抵抗力。从根本上讲,该菌株通过促进参与先天和后天免疫细胞(树突状细胞,巨噬细胞)的发育而具有免疫调节特性,并在侵略性条件下刺激细胞因子的合成。在体内实验中,该菌株在呼吸道或食物过敏显示出有益的作用[17-20],并改善牙周炎患者的治疗效果[21]

临床上,文献描述了早产儿在各种病理中乳酸双歧杆菌对许多症状的改善(较少的消化问题、腹泻、反流等)以及减少肺部或肠道过敏表现[18,22-25]

 

 

 

 

 

 

 

鼠李糖乳杆菌LGG

鼠李糖乳杆菌GG是存在于健康受试者消化道中的细菌,它对胃酸和胆汁也有很强的抵抗力。它通过与肠粘膜和结肠粘膜的显着粘附特性以及针对病原体的抗菌物质的分泌,降低大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌和艰难梭菌等致病菌的毒力和肠道菌落[26,27]。实验显示,GG在消化道疾病(IBD、回肠贮袋炎)中很活跃。临床试验证明,GG还具有止泻和消炎作用,比如根除幽门螺杆菌的抗生素治疗引起的腹泻 [18,28,29] ,和儿童营养不良性腹泻[30]

建议与乳双歧杆菌BS01一起使用帮助儿童和成人预防过敏,尤其是特应性皮炎和哮喘[17,31],改善儿童的免疫系统[17,32],减少耳部感染,耳鼻喉感染和呼吸道感染,从而减少儿童使用抗生素[33]

鼠李糖乳杆菌菌株已经用于口腔健康的实验和临床研究中,并且证明其有益作用,特别是针对慢性牙周炎。一项双盲安慰剂对照研究,测量了该菌株的效果,显示除标准洗牙和表面处理外,接受鼠李糖乳杆菌菌株的患者的牙龈袋深度明显减少。该标准使得可能表明对慢性牙周炎进行手术治疗[34]

 

嗜酸乳杆菌LA-3

嗜酸乳杆菌LA-3是一种动物益生菌,存在于母乳和婴儿粪便中。已被分离出来很长时间。它产生一种细菌素,乳酸菌B,抑制其他乳酸菌活性,而且针对食品中的病原体,例如金黄色葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌和产气荚膜梭菌。这种抑制作用还源于有机酸和过氧化氢的产生[35,36]

它粘附肠粘膜的能力促进了长期活性的维持。

在治疗水平上,它与乳酸双歧杆菌BS01菌株线结合,显示出在消化系统疾病治疗中的有效性,尤其是与使用抗生素有关的腹泻到慢性炎症性肠病(肠易激综合征IBS、克罗恩病、 溃疡性结肠炎RCH)。这种组合除了可以有效治疗儿童感染性腹泻外,还可以减少旅行腹泻、抗生素使用或压力下腹泻的发生频率[38-40]

 

植物乳杆菌BG112

植物乳杆菌BG112是一种在植物和人类消化道中发现的乳杆菌科的乳酸菌。服用这种益生菌后,通过减少结肠中革兰氏细菌的存在而具有抗菌作用[41]。在实验上,这种益生菌减少对LPS(脂多糖)的炎症反应,从而减少导致败血性休克诱导的C反应蛋白CRP和循环促炎细胞因子 [42]。 植物乳杆菌在肝病模型中也具有抗氧化和保肝作用,并通过营养不良调节机制降低高脂饮食小鼠的高脂血症和肝脂肪变性[43,44]

 

婴儿双歧杆菌SP37

婴儿双歧杆菌SP37是一种动物来源的益生菌,能够通过调节粘液免疫系统的微生物群平衡来改变其组成,从而在结肠微生物群中定殖。该菌株具有与婴儿双歧杆菌3562相当的特性,已知可改善症状,尤其是肠易激综合征(IBS)患者的腹痛[45]。实验上,它对结肠扩张敏感,通过减轻动物的焦虑情绪而引起的结肠扩张[46]。它对免疫系统的作用的特征在于降低了包括人类在内的促炎/抗炎细胞因子的比例(IL-12 / IL-10的比例)[47]。在婴儿中,已证明与嗜酸乳杆菌的组合可显着减少腹泻的持续时间,从而有效地控制腹泻[48]

罗伊氏乳杆菌LR92

罗伊氏乳杆菌LR92(于1962年由罗伊特分离)是一种来自乳杆菌科的乳酸菌,天然存在于人和动物的消化道中。这种益生菌产生广谱抗生素物质路透菌素,它抑制革兰氏细菌、酵母、真菌和原生动物的生长,而不影响共生菌群[49]。该菌株能够合成维生素B12。罗伊氏乳杆菌除了具有选择性的抗菌能力外,还预防和减轻轮状病毒引起的腹泻[50],并且是儿童腹绞痛的有效治疗方法,哭声明显降低[51]。在动物身上进行的大量研究证明,它在所有实验性肠胃炎中均有效,比如大肠杆菌或鼠伤寒沙门氏菌[52],还包括原生动物和酵母,如小隐孢子虫和白色念珠菌[53]

罗伊氏乳杆菌也是口腔健康中研究最广泛的细菌种类,其有益作用已在许多实验和临床研究中得到证明[54]。2014年,Szkaradkiewicz等人进行的一项随机安慰剂对照的临床试验,评估了口服罗伊氏乳杆菌菌株在慢性牙周炎患者中的效果。在测试组中,有可能证明在75%的患者的牙周袋牙龈液中促炎细胞因子(TNF-α,IL-1β和IL-17)水平显着降低。以及临床参数的改善(出血指数、囊袋深度、附着水平)[55]

 

长双歧杆菌BL03

长双歧杆菌是放线菌属的益生菌,于1899年从健康的母乳喂养婴儿的粪便中分离出来。其免疫刺激特性与鼠李糖乳杆菌或乳酸双歧杆菌相似。

像其他乳酸菌一样,该菌株对肠道和结肠粘膜具有保护作用,并且对主要腹泻的肠易激综合征(IBS-D)的通透性增加具有纠正作用,改善症状[56]。 其乳糖酶的产生可改善患有乳糖不耐症和/或吸收不良的受试者的乳糖同化[57]。 在接受高胆固醇饮食的动物中,长双歧杆菌治疗具有降低胆固醇的作用,降低低密度脂蛋白LDL和丙二醛MDA的循环水平[58]

 

嗜热链球菌SP4

这种乳酸菌属于链球菌科,属于“唾液”类。像长双歧杆菌一样,这种益生菌可以同化乳糖,但由于它不具有酒精脱氢酶,因此必须与其他乳酸菌结合使用,以避免乙醛的积累。它对消化粘膜具有保护作用,并且已经在几种动物实验模型中,特别是胃和肠病理学上得到证实。在小鼠中,它不仅可以防止而且愈合溃疡性与阿司匹林的施用相关的胃损伤,此作用与减少胃壁促炎细胞因子(TNFα,IFNγ)相关[59]。裂解后,该益生菌释放其DNA,其某些片段(CpG)非常强烈地刺激先天免疫反应[60]。最后,与其他益生菌(嗜酸乳杆菌LA-3,乳酸双歧杆菌BS01)联合使用,对脓毒性休克急诊入院的患者肠道菌群的重组和消化系统黏膜的改变均具有良好的作用 [61]

 

干酪乳杆菌LC03

干酪乳杆菌属于乳酸菌科。它存在于人类和许多动物的共生菌群中。它不是很容易移动,它以持久的方式在小肠中定殖。最近证明和证实,干酪乳杆菌其具有调节人体免疫和抗炎特性。临床试验表明,它与其他乳酸菌(嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌)联合使用可有效治疗由抗生素引起的腹泻或艰难梭菌引起的胃肠炎。或预防回肠贮袋炎复发[62,63]。一项对照临床研究还报告总结了干酪乳杆菌对浅表性膀胱癌复发的预防作用[64]。最后,一项由荟萃分析证实的研究清楚地表明,干酪乳杆菌对根除幽门螺杆菌的相关治疗有良好的辅助作用[65]

瑞士乳杆菌LAFTI ® L10:

瑞士乳杆菌是一种具有潜在的健康益处益生菌,例如抑制细菌病原体、抗诱变和抗肿瘤的作用[66]、抗高血压活性和免疫调节活性[67]。经研究表明,瑞士乳杆菌可刺激免疫和消化系统并控制腹泻和乳糖不耐症[68]

但是瑞士乳杆菌的最大特点是其抗念珠菌病的特异性 [69],特别是针对白色念珠菌,它不仅存在于消化系统,还存在于身体其它部位的粘膜,尤其是阴道。它的作用机理结合了腔内竞争机制,上皮细胞和吞噬细胞激活NO,促进念珠菌裂解,刺激免疫反应,特别是IFNγ和IL-4,从而起到局部抗炎作用(图9)。

lalfti L10
图9: 罗伊氏乳杆菌LAFTI® L10的作用方式

唾液乳杆菌SP2

唾液乳杆菌是在口腔中处于正常状态的一种菌株,对胃酸有抵抗力,在胃肠道疾病治疗中具有临床益处。

一项随机双盲安慰剂对照的临床研究结果证实:了从唾液中分离出的唾液乳杆菌菌株在无牙周炎患者的唾液中的作用(能够杀死牙龈卟啉单胞菌,中间型普氏杆菌和共培养6至12小时后出现黑葡萄球菌)。在接受益生菌的人群中,许多牙周病原菌的唾液水平显着降低,唾液细菌总数以及变形链球菌和乳杆菌的水平没有变化,且口腔中的 pH值稳定在中性值上下[70]

这些数据得出结论,唾液乳杆菌可以用作预防牙周疾病的潜在的益生菌,无诱发龋齿的风险

4. Choix des associations en fonction des pathologies

根据病理选择菌种组合

这些关联必须基于每种益生菌的作用方式和干预水平的互补性,以及所涉及病理的症状和/或生理病理学基础的互补性。

1 – Teoliance® Immu 5 et 10  益生菌系列 ®5倍免疫和10倍免疫益生菌

高浓度(儿童为5.109 菌落形成单位CFU *,成人为10.109 CFU *)存在2种菌株(鼠李糖乳杆菌GG和乳酸双歧杆菌BS01),它们的免疫调节活性在科学上得到了公认,将其用于所有过敏性病理。 显然,这种益生菌补充剂也将针对免疫缺陷的人(儿童、高水平运动员、孕妇和老年人),或在免疫抑制疗法(长期而言,化学疗法、皮质类固醇疗法)中作为辅助使用。

该配方由富含锌、维生素C和天然维生素D3的微量营养素复合物,可对免疫系统产生更好的作用。

适应症:

  • 特应性部位:过敏、湿疹、哮喘。
  • 体弱的人群:服用免疫抑制剂。
  • 反复感染:耳鼻喉、支气管和肺部、泌尿生殖器。

 

2 – Teoliance® Trisymbio 益生菌系列®三重保护益生菌

益生菌和益生元,加上抗菌和抗念珠菌病的葡萄柚籽提取物和牛至提取物的三重组合,为患有功能障碍(肠病,容易出现腹泻/便秘的)的患者带来巨大的健康益处。我们发现,这个益生菌系列®配方中的的3种旗舰益生菌(乳双歧杆菌BS01,鼠李糖乳杆菌GG,嗜酸乳杆菌LA-3乳杆菌)共3.10 9 CFU *,与益生元(低聚果糖FOS和菊粉)有关,其对肠道转运的作用已得到广泛证明。与2种植物营养素(葡萄柚籽提取物和牛至)结合使用,可在治疗共生症的同时提供互补的防腐和抗菌作用,同时尊重共生菌群。

适应症:

  • 肠道功能紊乱TFI:腹泻、便秘、绞痛、腹胀。
  • 传染性腹泻
  • 同时治疗慢性念珠菌病

3 – Teoliance® Enfant**, Teoliance® Premium et Teoliance® HPI

     益生菌系列®儿童专属益生菌**、优选益生菌和乳酸菌

益生菌系列®儿童专属益生菌、优选益生菌和乳酸菌的共同点是4种益生菌菌株(乳酸双歧杆菌BS01、鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌LA-3和植物乳杆菌BG112),它们具有多种协同作用,特别是先天和后天免疫,针对特应性位点,重新平衡肠道菌群,并具有止泻和抗炎作用。例如,植物乳杆菌BG112除具有抗菌作用外,还可以通过纠正通常相关的营养不良来减轻食物不耐受的症状。配方含是经研究证实且具有持久的作用的剂量。

除了从这4种常见菌株以外,新的益生菌系列®的每种产品还将提供1-3种其他菌株。

probiotics

a)Teoliance® Enfant** 益生菌系列®儿童专属益生菌**

益生菌系列儿童专属益生菌**是6种益生菌的组合,含5.10 9 CFU *, 4种先前定义的核心益生菌(乳酸杆菌BS01、鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌LA-3和植物乳杆菌BG112),加上2种其他益生菌。更具体而言,请考虑以下迹象:

  • 婴儿双歧杆菌SP37在面对压力时具有内脏抗伤害和抗焦虑特性
  • 罗伊氏乳杆菌LR92可有效减少儿童结肠炎和儿童腹胀。明显减少了发作时儿童的哭声。对轮状病毒引起腹泻也非常有效。

适应症:

  • 肠道菌群失衡
  • 功能性肠道疾病
  • 低而短暂的肠通透性过高
  • 特应性过敏
  • 免疫缺陷
  • 食物不耐受
  • 抗生素治疗引起的腹泻
  • 传染性腹泻
  • 旅行中腹泻
  • 口腔疾病预防
* 菌落形成单位
** 儿童专属益生菌仅在法国销售

b)Teoliance® Premium 益生菌系列®优选益生菌 

该配方是5种益生菌的组合,含10.10 9 CFU *,用于成年人的治疗。与儿童专属益生菌**相比,益生菌的剂量增加了一倍,但适应症相当。维持了4种基本菌株,而罗伊氏乳杆菌LR92菌株在这里被长双歧杆菌BL03取代 。实际上,该菌株具有非常显着的保护和恢复细胞间紧密连接的作用。除了在治疗肠易激综合症IBS方面具有有益作用外,其在肠粘膜上的长期固定还针对病原菌作用,持久保护肠道健康。富含乳糖酶,特别推荐用于治疗IBS中非常常见的乳糖不耐症。功能性病理通常与饮食有关,尤其是补充维生素C和D3后未摄入足够剂量的其它维生素。

适应症:

  • 肠道菌群失衡
  • 功能性肠道疾病
  • 低而短暂的肠通透性过高
  • 特应性过敏
  • 免疫缺陷
  • 食物不耐受
  • 抗生素治疗下的腹泻
  • 传染性腹泻
  • 旅行中腹泻
  • 口腔疾病预防

c)Teoliance® HPI 10 et 60 益生菌系列®乳酸菌10和60

该配方是7种益生菌的组合,分别含10.10 9 CFU *和60.10 9 CFU *。该组合目的在于将治疗领域扩展到重度炎性消化道疾病(炎症性肠病IBD:预防克罗恩氏病或溃疡性结肠炎UC的辅助治疗),也包括消化系统疾病,例如自身免疫性疾病。4种基本菌株的基数保持不变,但益生菌的单位在定量上更高(最高为60.10 9 CFU *)。2种 “抗炎” 益生菌组成:  

嗜热链球菌SP4和干酪乳杆菌LC03。嗜热链球菌减少促炎性细胞因子(如IFNγ和TNFα)的合成,并恢复了与深层通透性障碍相关的生物失调中的微生物群。干酪乳杆菌LC03的抗炎和粘膜修复作用已在囊炎和艰难梭菌胃肠炎的治疗中得到证实。

最后,罗伊氏乳杆菌LR92的控制紧密连接和维持良好肠通透性的另一项基础。

适应症:

  • 功能性肠道疾病
  • 肠易激综合症
  • 炎症性肠病IBD
  • 自身免疫性疾病

4 Teoliance® Intima 5 et 10 / Teoliance® Femina 5 et 10 (en Belgique)

益生菌系列®5倍和10倍女性专属益生菌(法国版和比利时版) 

阴道微生物群在女性健康中起着至关重要的作用。细菌性阴道炎,念珠菌性阴道炎或尿路感染等感染通常与阴道微生物群失衡有关,在女性中很常见。益生菌,如瑞士乳杆菌LAFTI ® L10,可以帮助防止反复感染。益生菌系列®5倍和10倍女性专属益生菌(法国版和比利时版)中该菌株达到5.10 9 CFU *和10.10 9 CFU *。与抗生素治疗不同,益生菌没有副作用,不会杀死其他有益细菌,也没有抗生素抗性基因。  

适应症:

  • 预防和治疗女性阴道念珠菌病
  • 支持抗生素治疗

5 – Teoliance® oral益生菌系列®口腔益生菌

益生菌系列®口腔益生菌包含4种经过单独微囊化和科学选择的益生菌菌株,每片剂量为20亿CFU。选择的4个菌株如下:

  • 罗伊氏乳杆菌LR92和唾液乳杆菌SP2表现出明显的菌素质量和对口腔健康必须的抵抗力,可用于人类口腔健康,
  • 鼠李糖乳杆菌GG和乳酸双歧杆菌BS01,已经联合测试有效地减少人类牙菌斑的数量,从而有效控制牙龈炎。

该配方还含有菊粉,这是一种益生元,具有维持口腔微生物群中高水平的有益细菌(如双歧杆菌)的作用。

此外,该配方还辅以微量营养素复合物,其中含有天然维生素C和天然维生素D3,对维持正常的牙齿和良好的口腔健康至关重要。

适应症:

  • 口腔微生物群失衡
  • 口腔营养不良
  • 牙周疾病:牙龈炎,牙周炎
  • 口臭

结论

关于益生菌作用机理的最新知识发展,微生物菌群在消化稳态中的重要性,以及发现肠道通透性障碍在消化道病理学中的主要作用的同时,我们可以考虑以更合理的方式使用益生菌治疗多种疾病。因此,益生菌系列®中菌株的选择及其组合为许多病理学提供了常规药物治疗的补充和/或替代方案。

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慢性轻度 炎症 :微营养管理替代药物治疗

安娜玛丽·罗素(Anne-Marie Roussel)

格勒诺布尔阿尔卑斯大学名誉教授

Prof Anne Marie Roussel

简介

炎症 反应与免疫反应密不可分,是人体防御系统对攻击(物理攻击、细菌或病毒、化学物质、免疫反应产生的化合物)的复杂反应(免疫复合物、细胞毒性抗体、细胞因子等) 。

当反应适应,控制和时间限制时,它对我们的生存至关重要。 另一方面,由于促炎因子和抗炎因子之间的不平衡,它可能会变成慢性,适应不良和攻击性疾病(图1)。

reaction inflammation
图1:炎症反应

然后,慢性轻度炎症会悄悄演变成为许多疾病(如糖尿病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症性肠病IBD、抑郁症等)出现和/或加重的主要危险因素,比如呼吸系统疾病、神经退行性疾病,甚至癌症…(图2)。

inflammation
图2:慢性炎症,沉默的敌人

传统上,抑制炎症的脂质介质产生的非甾体抗炎药(NSAID)已被广泛使用。 然而,这类治疗并非没有副作用,主要是引起胃肠道的侵蚀和肠通透性的增加1

作为这些经典药物治疗的替代方法,我们获得了具有抗炎特性的生物活性分子的新数据。 这些天然存分子的作用机理已经被确定,其中一些以前已知,而最近进行了研究。 由于没有副作用,生物活性化合物在抗炎策略中占有特殊的位置。

1. Rappels biochimiques: les principaux acteurs de la réponse inflammatoire et les mécanismes de l’inflammation

炎症反应和炎症机制的主要参与者

免疫细胞、前哨细胞或循环细胞在刺激或侵略下会被激活,同时触发细胞机制产生炎症介质。

 

先天免疫的细胞受体在触发炎症反应中的作用

驻留在组织中的前哨免疫细胞(肥大细胞,巨噬细胞和树突状细胞)通过其膜类型“模式识别受体”(PRR)感知到危险信号(DAMP)或致病模式(PAMP)的存在, 特别是Toll样受体(TLR)。 该反应的功能后果是募集循环细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞以及T和B淋巴细胞),消除侵略性(例如吞噬作用)和/或修复病变(细胞外基质的重塑)。

 

信号从细胞外介质传输到核室

广义地说,最近描述的炎症分子机制是基于激活的:

– 一系列磷酸化反应(激酶的级联反应),可诱导核转录因子(如NF-kB和AP1)的产生,控制促炎性介质(TNFα,细胞因子等)的基因表达,

–   诱导白介素(IL-1)合成的炎症小体蛋白,

–   花生四烯酸的氧化代谢与前列腺素和促炎性白三烯的产生,

–   NADPH氧化酶和诱导型NO合酶,一种可产生氧化和亚硝化物质的酶。

激酶的磷酸化级联反应2(图3

由细胞质酶,蛋白激酶催化的一系列“级联”磷酸化反应是将炎症信号转导至核区室所必需的。 我们说“激酶的磷酸化级联”有几种途径,其中包括MAP激酶(促分裂原活化的蛋白激酶)、IKK和JAK / STAT的途径(Janus激酶和信号转导子和转录激活子)。

inflammation
图3:炎性信号的传递:激酶的级联和炎性小体的激活

MAPKs(p38,JNK,ERK)和/或JAKs的磷酸化是调节促炎性细胞因子生物合成的关键因素。

磷酸化激活其他信号因子(例如STATs,NF-kB,AP-1激活蛋白1)。这些底物是转录因子。它们迁移到细胞核以调节靶基因表达,进而编码促炎蛋白。因此,在磷酸化级联过程中从抑制蛋白(I-κB)释放的NF-κB3迁移到细胞核中,并在那里诱导基因表达,编码细胞因子(IL1β,TNFα,IL2 (6,8,12),对于花生四烯酸,磷脂酶A2(PLA2),环氧化酶(COX-2),脂氧合酶(5-LOX)的氧化代谢酶,或者对于活化亚基NADPH氧化酶,是一种产生氧化自由基的酶4(图4)。

因此,抗炎策略的主要目标是用激酶抑制磷酸化级联反应从而抑制促炎蛋白的产生。

inflammation signal
图4:NF-κB的激活

炎性小体5)(6

炎性小体是由几种蛋白质组成的膜复合物,包括胱天蛋白酶1,胱天蛋白酶1在识别炎症信号后被蛋白质家族NLRP(Nod Like ReceptorProtein)激活。 迄今为止,已经描述了各种炎症小体,包括临床上与肥胖、胰岛素抵抗和轻度炎症有关的NLRP37。 NLRP3半胱天冬酶1负责从无活性的前IL1β形成IL1β。抑制NLRP3是抗轻度炎症的优先选项。

炎症的调节因素8

许多体液和细胞介体(图5)含有细胞因子、前列腺素、白三烯、氧和氮的活化形式、神经肽、补体因子、凝血因子、甚至是金属蛋白酶。

inflammation signal
图5:炎症的细胞介质

我们在这里应了解:

  • 激活NF-κB后,巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞产生TNFα(肿瘤坏死因子α)9
  • 信号由病原相关分子模式PAMP以非活性前体形式识别后,许多细胞(白细胞,成纤维细胞,内皮细胞)分泌IL1(白细胞介素1,通过半胱天冬酶1或ICE(白介素1β转化酶)(炎性小体中存在的膜蛋白酶)将无活性的前IL1β转化为IL1β。
  • 炎症的脂质介质

磷脂酶A2(PLA2)催化膜磷脂的水解和花生四烯酸的释放。花生四烯酸被环加氧酶(COX 1和2)和脂加氧酶(LOX)氧化为白三烯(LT)和前列腺素(PG)(图6)。这些化合物对嗜中性粒细胞和巨噬细胞具有趋化作用,并促进白细胞到达炎症部位。

  • 氧气的活性形式

NADPH氧化酶是一种催化分子氧还原为超氧阴离子(O2°-)的酶,从中可产生两种主要的氧化剂家族:氧的反应形式和氮的反应形式,尤其包括过亚硝酸盐(ONOO°)和亚硝胺。炎性信号的转导刺激NADPH氧化酶的细胞活性以及可诱导的一氧化氮合酶的细胞活性。

小结

通过阻断

  • 促炎细胞因子的表达,
  • 花生四烯酸(PLA2,COX-2和LOX-5)的氧化代谢酶的活性,
  • NADPH氧化酶,iNOs的活性和氧化物质的增加,从而达到抗炎效果。
inflammation signal
图6:炎症的脂质介质

2. L’inflammation chronique de bas grade : l’ennemi silencieux : Quelles situations à risque ?(10)

慢性轻度炎症:沉默的敌人会带来哪些危险(10)

我们的饮食和生活方式造成促炎因子产生和抗炎平衡失衡,导致炎症反应的持续性。

图2所示,许多医生造成破坏性很强,无明显症状的炎症,例如消化道生态系统紊乱导致的肠道通透性增加(肠道渗漏)11、胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合症12、抑郁状态13、衰老、关节退化14、牙齿问题15以及免疫功能或肝脏排毒功能下降。这些被称为“发炎”,与年龄相关的轻度发炎16

某些长期的生活习惯,例如西式饮食富含饱和脂肪和糖,并且缺乏微营养(镁、锌、硒、维生素D、C、E、B6)17)(18、吸烟19、酒精、睡眠不足20、久坐的生活习惯21、压力22、环境污染23也会诱发慢性炎症。

在引起轻度炎症的主要因素中,应记住以下几点:

  • 肠通透性过高,由消化粘膜破裂引起,是轻度炎症的主要原因24
  • 年龄,这也使我们面临持续的轻度炎症反应25。经过充分研究的“发炎”是病理性衰老和死亡率的预测因子26。骨质疏松、心血管疾病、抑郁症和神经退行性疾病(例如阿尔茨海默症)通常是老年人慢性炎症的病灶。
  • 肥胖和代谢综合症,血糖失衡、胰岛素抵抗和脂肪组织的扩张而造成慢性炎症的主要原因27。在脂肪炎症中,免疫细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞渗透到肥胖受试者的脂肪组织中,细胞因子的过度产生形成促炎性环境:巨噬细胞产生的IL1β和淋巴细胞产生的IL17和2228。巨噬细胞和淋巴细胞之间的相互作用促进肥胖患者脂肪组织中白三烯的分泌和慢性炎症29)(30。超重高瘦素血症与循环中的TNF-α,IL12,IL10和胰岛素水平相关,血液中瘦素水平升高是轻度炎症的标志31

因此,将肥胖与高发病率的肥胖人群带病CVD、癌症、关节炎、认知能力下降、哮喘和呼吸系统疾病以及骨质疏松症的共同点就是超重引起的轻度炎症。

  • 长期心理压力这也会产生轻度的神经炎症。NF-κB转录在慢性应激状态下被激活。激活这种炎症的脂质介体和氧化亚硝化物质的产生会导致组织损伤和神经元功能受损32。 在这种情况下,抑郁症是由一系列环境压力(社会压力、食物压力、身体压力、代谢压力)导致的一种轻度炎症性疾病33

3. Les pathologies chroniques inflammatoires (figure 2)

慢性炎性病理(图2)

慢性炎性病理在各个年龄段都非常普遍,并且有明显迹象的爆发。在慢性炎症病理中,最重要的是耐受性疾病(食物不耐受、过敏)、自身免疫性疾病(克罗恩病、乳糜泻、白癜风、1型糖尿病、桥本甲状腺炎、多发性硬化症等)和呼吸系统疾病,例如哮喘。

现在普遍认同的是,炎症成分与动脉粥样硬化、癌症、神经退行性疾病和抑郁症密不可分,因为大脑非常容易发炎。

4. Quelle stratégie anti-inflammatoire ?

有什么消炎策略?

  • 肠屏障的恢复:肠通透性的治疗是控制任何轻度炎症的前提和必要条件,肠粘膜是免疫系统部署其大部分防御体系的屏障。
  • 改变环境因素:对抗轻度炎症还需要改变生活方式:健康的饮食习惯、减肥,规律的锻炼,压力管理,吸烟和戒酒。
  • 欧米伽6 /欧米伽3摄入平衡:我们已经认识到,饮食的变化特征是过量摄入欧米伽6,欧米伽6 /欧米伽3摄入失衡会造成慢性炎症。

补充摄取高生物利用度的长链欧米伽3脂肪酸(甘油三酸酯)是很基本的,这对恢复肠屏障、抵抗慢性炎症也很重要。

  • 抗炎生物活性化合物的支持:

这种管理必须考虑到引起慢性炎症的不同机制,即

  • 直接作用于激酶的级联反应,以阻断激酶的磷酸化和促炎基因的转录,尤其是由NF-kB,STAT和核AP-1诱导;
  • 抑制编码炎性蛋白的基因,特别是胱天蛋白酶1,该基因负责产生IL1β,
  • 阻断由花生四烯酸的氧化代谢导致的脂质介体产生的COX-2和5-LOX酶,
  • 对抗氧化和亚硝化应激,因为氧化应激会导致炎症已得到科学证明。

 

 

  1. 岩藻依聚糖作为激酶抑制剂

如上所述,激酶参与促炎级联反应现在是众所周知的。超过400种病理与蛋白激酶的激活直接或间接相关34)(35

岩藻依聚糖是藻类中发现的海洋来源的硫酸多糖,已被鉴定为促炎性激酶级联的抑制剂。自1970年以来,它们一直是研究的主题,至今已有700多种出版物36)(37

岩藻依聚糖抑制NF-κB的活性,同时抑制ERK,JNK(c-jun末端激酶)、P38 MAP激酶和AKT蛋白激酶的活性38

岩藻依聚糖作为激酶抑制剂的剂量依赖性抗炎作用已体现在主动脉的脂肪细胞39和平滑肌细胞上,尤其是作为超重受试者针对动脉粥样硬化轻度炎症的保护机制40

  1. 生姜中的多酚作为激酶和NF-κB,以及COX25-LOX的抑制剂

生姜(姜)含有丰富的生物活性酚类化合物,例如姜辣素、姜烯酚。它们是环加氧酶2(COX2)的有效抑制剂,部分解释了它们的抗炎特性41。生姜提取物还调节激酶级联反应,提示除COX-2抑制作用外,还有几种互补的抗炎作用机制42)(43。摄入姜或富含姜醇的提取物的益处已在几种炎性情况中得到了描述44)(45:类风湿关节炎(一种慢性炎症为特征的自体免疫疾病),导致骨骼和软骨不可逆性损坏46,在肥胖的成年人和2型糖尿病患者中,轻度炎症在3个月后显着减少(血浆TNF-α,超敏CRP和IL6降低)47)(48)(49

  1. 槲皮素、白藜芦醇作为炎症小体蛋白和激酶的联合抑制剂

槲皮素与芦丁是最活跃的类黄酮之一。它是抗氧化剂和抗炎药,其作用机理仅是部分已知的。炎性体似乎是槲皮素的主要靶标。最近研究表面槲皮素50具有在体内阻断炎性体NLRP3的蛋白表达50以及对激酶级联的调节作用,减少MAPKs活化的能力51

与这些特性相一致,成人高血压患者补充4周后,轻度炎症生物标记物得到改善52

白藜芦醇:摄入白藜芦醇的好处在慢性炎症病理学中是众所周知的53。像槲皮素一样,白藜芦醇作用于激酶级联反应和炎性小体。白藜芦醇阻断NF-κB生成激酶,并抑制NLRP3炎性小体的激活步骤和相关的IL1β分泌54)(55)(56。对于人类而言,摄入白藜芦醇具有抗炎作用,已有多项研究报道:患有慢性炎症的高血压或2型糖尿病患者,补充1年白藜芦醇还可以改善炎症标志物57)(58。最后,健康的受试者在膳食中添加白藜芦醇后,可以显著减少脂肪和甜食引起的慢性餐后炎症59

  1. 丁香酚和异丁香酚作为MAPKsNF-kB抑制剂

丁香的两个成分,丁香酚和异丁香酚也是强大的抗氧化剂和消炎药。它们联合抑制MAPK,Akt / IkB信号传导和NF-κB产生。该机制在巨噬细胞60和动物模型中,针对变应性哮喘61、肝炎62和关节炎63的效果已得到证明。

 

 

 

 

 

 

 

  1. 乳香酸

乳香酸,从齿叶乳香树脂中提取的乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)是有效的消炎药64。乳香酸通过几种保护机制影响免疫功能和炎性反应:抑制NF-κB的激活,从而抑制TNFα的激活,降低IL1,2,4,6和IFNγ,抑制补体系统,因为阻止C3向C3a和C3b的转化,阻止白三烯的产生。乳香酸在慢性炎症中的作用机制是通过阻断负责促炎性白三烯产生的脂加氧酶(LOX-5)的活性,以及抑制软骨中的糖胺聚糖降解酶65来实现的。在肠道炎症模型中,乳香酸(主要是AKBA)可通过防止蛋白质(闭合蛋白)降解来抑制NF-κB的活化,从而起到修复紧密连接并保护肠粘膜的作用。

它们可有效治疗慢性风湿性疼痛67、肠道68和呼吸道69发炎。

据观察,这些机制的互补性解释了在慢性炎症(包括类风湿性关节炎、支气管哮喘、溃疡性结肠炎和克罗恩病)中的积极作用70

  1. 必需的微量元素锌和硒作为抗氧化剂和消炎剂

几项流行病学研究报告说,血浆硒水平与炎症疾病之间存在负关系,而硒的抗炎作用机理尚不完全清楚71。抗氧化剂硒蛋白调节类花生酸的表达72,并减少促炎蛋白(iNOs、TNFα和COX-2)的表达和产生。

在临床上,通过补充硒可以改善哮喘、多囊综合征、炎症性肠病、结肠炎和过敏症中的炎症指标。

锌缺乏伴有免疫功能障碍和慢性炎症,尤其会激活IL6合成73。补锌会阻止NADPH氧化酶和促氧化剂物质的产生,参与NF-κB的失活并降低促炎细胞因子的水平,对慢性炎性疾病(如动脉粥样硬化、癌症、神经退行性疾病、2型糖尿病和自身免疫性疾病74

总结

岩藻依聚糖,多酚和微量元素的组合在所有细胞炎性信号传递途径和产生炎症介质的代谢上均具有协同活性(表1)。

这些抗炎作用机制与对欧米伽3/欧米伽6平衡对肠道通透性的控制相结合,可提供最佳的作用互补性,以对抗慢性轻度炎症(图7)。

inflammation signal
图7:生物活性化合物/抗炎作用的协同作用
inflammation
表1:不同配方的抗炎作用和机制,以及细胞靶标

词汇表

DAMP:危险相关分子模式

PAMP:病原体相关的分子模式

PRR:模式识别受体

TLR:Toll 样受体

MAPK:丝裂原激活的蛋白激酶

JAK:Janus激酶信号

STAT:信号转导子和转录激活子

NFkB:核因子活化B细胞κ轻链增强子

AP-1:激活蛋白1

NLRP:点头样受体蛋白

COX-2:诱导型环氧合酶

LOX-5:5种加氧酶

LT:白三烯

PG:前列腺素

IL:白介素

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代谢综合症和 2型糖尿病 :微量营养素对胰岛素抵抗状态的益处

安娜玛丽·罗素(Anne-Marie Roussel)

格勒诺布尔阿尔卑斯大学名誉教授

Prof Anne Marie Roussel

简介

研究肥胖,特别是腹部脂肪堆积与胰岛素抵抗之间的关系已有20多年的历史了1,2。胰岛素抵抗是氧化应激和炎症的主要原因,它增加了2型糖尿病及其并发症(如视网膜病变,神经病变或肾小球病变)的发生率,以及心血管疾病和认知障碍的风险。

在肥胖、代谢综合症和2型糖尿病中,胰岛素抵抗是常见的,严重程度不同,三分之一的法国人肥胖,年轻人体质指数BMI较高,比他们的长者高5到10%。在法国,新陈代谢综合症及其相关的代谢紊乱现在影响超过15%的成年人口,超过350万人患2型糖尿病,这一数字每年增长5%。 在过去的二十年中,与肥胖症和新陈代谢综合症的流行密切相关,后者是继遗传因素之后为2型糖尿病的主要危险因素。

2型糖尿病是糖尿病的最常见形式,其示

意性归因于胰岛素抵抗和朗格汉斯胰岛β细胞的胰岛素分泌能力下降3。 因此,对于组织胰岛素抵抗,维持碳水化合物稳态是以增加胰岛素分泌为代价的,胰岛素分泌是氧化应激的主要原因。 当β细胞不能再增加其胰岛素的产生时,血糖水平就会上升,氧化应激和炎症就会开始。 最终,胰岛素分泌能力下降,然后耗尽,有时需要患者使用胰岛素。

在诱发胰岛素抵抗的环境因素中,缺乏微营养、情绪、压力、吸烟和缺乏锻炼起决定性作用。

从营养的角度来看,预防和/或抗胰岛素抵抗的策略将有几个平行的目标:

  • 保护胰腺细胞,
  • 提高胰岛素敏感性和葡萄糖利用率,
  • 减少糖毒、氧化应激和炎症。

1. Intérêt des micronutriments et des polyphénols dans les états d’insulinorésistance

微量营养素和多酚对胰岛素抵抗状态的益处

某些多酚(儿茶素,原花青素),氨基酸(牛磺酸),微量元素(锌,铬)和内源性抗氧化剂(硫辛酸)已显示对胰岛素抵抗患者有效45

应当指出,对于糖尿病患者而言,这些营养补充剂对于减缓氧化并发症(例如神经病或视网膜病)特别有用。

 

硫辛酸与2型糖尿病

硫辛酸是一种强大的细胞抗氧化剂,由于其硫醇功能以及与二氢硫辛酸形成的氧化还原对,具有捕获过渡金属并再生其他抗氧化剂如谷胱甘肽,维生素C的能力。它也是线粒体酶的重要辅因子,参与能量产生、碳水化合物和脂质代谢。

补充硫辛酸可有效治疗代谢综合症,2型糖尿病及其氧化性并发症,尤其是糖尿病性神经病。

临床试验报告补充硫辛酸可改善2型糖尿病患者的血压,外周胰岛素敏感性(通过正常血糖高胰岛素钳夹法和果糖胺水平测定)可提高约25%。补充至少4周后,氧化应激和炎症(NFκb减少)也会减少。

 

涉及的机制(6个)(图1和2)结合在一起:

  • 保护胰腺β细胞;
  • 激活胰岛素信号,增加葡萄糖利用率和胰岛素敏感性;
  • PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)α和γ的激活,其水平降低

在糖尿病患者中,其调节碳水化合物和脂质代谢酶的基因表达,特别是在脂肪细胞中;

  • 最后,由于2型糖尿病的氧化应激非常高,因此抗氧化和抗炎作用(抑制NFκb)特别适用于对抗糖尿病性神经病变的进展以及由糖尿病引起的细胞内维生素C下降。

总之,在2型糖尿病和代谢综合症中,硫辛酸值得考虑,因为它有助于提高周围胰岛素的敏感性,并且在一些临床试验和荟萃分析7-24对其有效性进行了分析。

Lipoic acid
图1:α-硫辛酸的主要生物学功能 (Selon Shay KP et al. Biochim Biophys Acta 2009 Oct; 1790(10):1149-1160).
signal path
图2:α-硫辛酸(LA)增强了胰岛素的信号传导,并促进葡萄糖进入细胞 (Selon Shay KP et al. Biochim Biophys Acta 2009 Oct; 1790(10):1149-1160).

牛磺酸与2型糖尿病

牛磺酸是人体可以从蛋氨酸和半胱氨酸的氨基酸中产生或食物(鱼类和海鲜)提供的含硫氨基酸。 牛磺酸可以被认为是一种神经调节剂,其活性与γ-胺基丁酸(GABA相)当,因为它可以减少肾上腺分泌的肾上腺素。 它还具有维持钙稳态,改善细胞内镁结合,降低细胞在压力下的过度兴奋性以及发挥抗炎和抗氧化作用的能力。 因此,除了其对神经系统和脑功能的作用25外,牛磺酸在保护血管内皮2627和心血管疾病28方面的作用也得到证实。

2型糖尿病患者的血浆牛磺酸水平降低2930,导致线粒体功能障碍的细胞耗竭似乎与糖尿病​​并发症有关。在这种情况下,补充牛磺酸的价值已成为数个评论和临床试验的主题31-34,这些报告和报告表明,在补充胰岛素抵抗性受试者后,敏感性显着提高。胰岛素和减少脂质过氧化。尽管观察到了胰岛素的保护作用及其通过牛磺酸的信号传导3536,但目前,牛磺酸帮助糖尿病患者线粒体功能调节的改变这一假说是最有吸引力的。这个新的假设考虑到线粒体中存在与牛磺酸偶联的tRNA。由于tRNA缀合对于编码的线粒体蛋白的正常翻译是必需的,因此牛磺酸缺乏会降低呼吸链这些成分的表达。结果,通过电子传输链的流量减少。功能失调的呼吸链存储电子供体,该电子供体在生成超氧阴离子的过程中将电子从呼吸链转移到氧气。在这种假设下,通过补充来恢复牛磺酸水平将增加结合的tRNA的水平,恢复呼吸链的活性,并增加ATP的合成,但以产生超氧阴离子为代价37 38

多酚与2型糖尿病

越来越多的科学证据表明,我们饮食中的多酚会在许多水平上影响碳水化合物的代谢,并降低代谢综合症和2型糖尿病的风险39

多酚的作用机制将抗氧化作用与胰岛素/葡萄糖系统的调节和PPAR的激活相关40

作用部位很多:抑制肠道糖的吸收,胰腺β细胞刺激胰岛素分泌,调节肝脏产生的葡萄糖,激活胰岛素受体和摄取胰岛素敏感性组织可产生葡萄糖,最后调节细胞内代谢和相关基因的表达。最近的一些干预研究强调了肉桂原花青素,茶中的儿茶素以及最近从橄榄叶中提取多酚对代谢综合症或2型糖尿病的益处 。



橄榄叶中的多酚

几个世纪以来,欧洲人用富含多酚的橄榄叶提取物治疗糖尿病。服用橄榄叶提取物(51 mg橄榄苦苷和10 mg羟基酪醇)的好处已在肥胖胰岛素抵抗受试者中得到证实41,42。在人类中最近描述的这种作用结合了对胰腺分泌细胞的保护和胰岛素级联及其信号传导的激活。 治疗12周后,胰腺的胰岛素敏感性以及胰岛β细胞的分泌能力显着增加(图3)(42)。

肉桂多酚

肉桂中被鉴定为胰岛素增强剂的化合物是B型原花青素,可能具有降血糖和抗氧化剂的作用434445。 在过去的十年中,使用肉桂粉或水提取物的干预研究成倍增加。 最新发表的研究结果证实,对于肥胖46或糖尿病前47或糖尿病48的受试者,摄入肉桂提取的多酚可有效控制空腹或空腹后血糖。自2011年以来,三项大规模的荟萃分析得出的结论是,摄入肉桂多酚(相当于1克粉末/天)可用于治疗代谢综合症和2型糖尿病49,50,51

glucose
图3:补充安慰剂(灰色)或橄榄叶的多酚提取物(黑色)后,对葡萄糖耐量测试的反应(葡萄糖,胰岛素,AUC曲线下的面积)。 (Selon De Bock M et al.; PLoS One 2013; 8(3) e57622)

绿茶多酚

流行病学研究报告称,喝绿茶可显着降低代谢综合症和糖尿病的风险525354。参与此效应的绿茶中的儿茶素,尤其是EGCG(表儿茶素儿茶素没食子酸酯),可显着改善外周对胰岛素的敏感性,并在胰腺中减少对朗格汉斯胰岛β细胞的氧化损伤 。

在代谢综合症的动物模型中,儿茶素可提高胰岛素的效率,调节血糖和甘油三酸酯血症,并具有抗炎和抗氧化作用55。在患有代谢综合症或2型糖尿病的人中,它们可以改善葡萄糖耐量并增加胰岛素敏感性56

此外,茶中的儿茶素通过促进能量消耗和燃烧脂肪,有助于减少腹部脂肪堆积,而肥胖会产生氧化应激、炎症和糖尿病风险。

2. Eléments Trace et diabète de type 2

微量元素与2型糖尿病

在必需的微量元素中,长期以来,锌和铬已被认为是必需的微量营养素,在对抗糖尿病前胰岛素抵抗状态(超重、肥胖、年龄、代谢综合症)和2型糖尿病方面具有潜在的活性557 。 另一方面,根据最近的研究,排除了长期补铁的可能性,这些研究提出补铁会加重代谢综合症患者心脏病并发症风险58

铬:新研究

20年来对动物和人的多项研究中,已经总结出铬59-64在胰岛素抵抗状态中的功效。2013年的一项荟萃​​分析(59)和一些近期的临床试验60626364证实了这些早期研究的结果。三价铬的作用机理涉及胰岛素信号的修饰(AMP激酶和p38 MAP激酶活性增加,胰岛素受体磷酸化,与胰岛素结合,活化葡萄糖转运体(GLUT)易位和葡萄糖摄取,胰岛素受体数量增加65。在空腹和餐后血糖,空腹胰岛素血症,HbA1c和脂质平衡参数(TG,总胆固醇和HDL Chol)上可以看到积极的生物学作用。

在代谢综合症中也有趣的是,已显示对超重妇女服用8周的吡啶甲酸铬可以显着减少两餐之间的零食并提高饱腹感66

三价铬的有效剂量取决于胰岛素抵抗的严重程度,从200至1000 µg /天不等,以吡啶甲酸(一种比氯化物更具生物利用度)的形式给药。在2型糖尿病和代谢综合症中,最佳剂量为吡啶甲酸酯形式的每日剂量为1000 µg/天,而在胰岛素抵抗的更中度状态(更年期、老年人、肥胖),最佳剂量为200至500 µg/天通常就足够了。

锌的几种功能与其胰岛素保护作用有关。它是(i)储存和分泌胰岛素所必需的,(ii)它是一种强大的抗氧化剂,直接作用于芬顿反应和NADPH氧化酶的调节,或通过超氧化物歧化酶(SOD)间接作用或诱导金属硫蛋白合成。最后,(iii)通过激活参与胰岛素信号传导的激酶和胰岛素有效性所必需的磷酸化,具有很强的类胰岛素作用67

锌缺乏和锌稳态的改变与几种慢性疾病有关,包括代谢综合症、糖尿病及其并发症,特别是视网膜病。在代谢综合症中常见的低血浆锌水平会增加糖尿病前期和胰岛素抵抗的风险68

糖尿病或代谢综合症患者补锌20 mg /天(对3978名受试者进行荟萃分析)可使空腹血糖显着下降69。最新的荟萃分析证实了先前的荟萃分析70,该研究也报道了补锌对血糖控制和脂质平衡的益处。

3. Vitamines et diabète de type 2

微生素与2型糖尿病

代谢综合症和2型糖尿病患者的体内维生素状态发生了变化。代谢综合症和2型糖尿病患者普遍缺乏维生素B9、B12、C和E,这些缺陷会加剧氧化应激和炎症,并导致氧化并发症,尤其是心血管疾病。因此,必须补充与其他微量营养素有关的多种维生素。

应特别注意维生素D的摄入量,因为最近的一些研究总结了维生素D缺乏症与胰岛素抵抗和2型糖尿病之间的联系71,72

4. Conclusions

总结

从对人体的干预研究中获得的最新数据,使我们能够在对抗胰岛素抵抗及其后果的过程中考虑采用涉及某些多酚,微量营养素或氨基酸等化合物的营养方法。

作用机制是复杂的,并且结合了对胰腺和胰岛素分泌细胞的保护,胰岛素的增强及其信号传导、碳水化合物和脂质稳态的调节、抗炎和抗氧化作用、激活线粒体功能(图4、5)。

因此,茶,肉桂和橄榄树中的多酚(儿茶素、原花青素、橄榄苦苷)、氨基酸(牛磺酸)、微量元素(锌、铬)、抗氧化剂维生素(B族、C、E)内源性抗氧化剂(硫辛酸)已显示出它们在胰岛素抵抗受试者中的有效性(图6、7)。

signal path
图4:微营养素、葡萄糖利用和胰岛素信号传导
insulin
图5:微营养素对碳水化合物稳态的作用方式 (selon Hanhineva K et al. Int J Mol Sci 2010; 11(4):1365-1402)
syndrome metabolic
图6:微量营养素,代谢综合症和2型糖尿病
physionutrition
图7:2型糖尿病的微营养素和并发症
insulin resistance
图8:对胰岛素抵抗具有活性的微量营养素:汇总表。

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天然生物活性化合物及其中间代谢产物儿茶酚对 雌激素 的调节:替代药物治疗?

雅克·巴瑟尔博士

Dr Jacque Bassier

雌激素简介

雌激素:英语有“ estrogen”和“ oestrogen”两种拼写。

雌激素是一种女性激素,它与男性的睾丸激素(睾丸酮)提供互补的身体和心理特性,其进化目标是生育。它是阴与阳的互补。

雌激素名称由前缀“ estro-”和后缀“ -gen“组成,后缀“ -gen“意思是生殖,繁衍。

前缀“雌激素”相对于单词“发情期”,也就是说在啮齿动物中处于“发情期”,因为事实上,对去势的雌性啮齿动物使用这些激素会导致相同的结果。在自然发情(哺乳动物寻求交配的性活动时期)期间,在雌性啮齿动物中观察到的器官变化、行为变化和性变化,与排卵期相对应。因此,雌激素是引起雌性哺乳动物性欲(发情)的激素。

除发情期外,雌激素的细胞靶标还响应生活的逻辑:性别分化、诱惑、受精以及“成为母亲”的事实。因此,……因此,雌激素缺乏症似乎可以弥补

但是,另一方面,我们现在知道,雌激素过多导致其无法正常代谢不利于组织的发生,例如女性的乳房和男性的前列腺。

调节雌激素代谢物似乎是预防这些癌症的基本方法,并且正如我们将看到的那样,植物营养素可能在这种适应症中具有最重要的地位。

与合成激素治疗有关的争议,与各个学术团体和世界卫生组织关于将草药用于激素用途的最新建议相关,引起了人们对植物营养素的重新关注。

这些植物营养素,无论是单独还是组合使用,均源自传统医学,已成为干预研究和多项综合分析的主题。本文将这些数据定义有用的剂量并提出有效的组合。

1. Rappel : biogénèse et rôles des œstrogènes

雌激素的生物发生和作用

生物发生:

雌激素是类固醇激素,雌二醇是主要代表,由所有类固醇激素的共同前体线粒体胆固醇形成(图1)。

cholesterol estrogen
图1:线粒体雌激素
stress estrogen
图2:下丘脑垂体控制(来源:Duval EMC的内分泌和精神病学)

总结,卵巢分泌的雌二醇(E2)是生殖器生命的雌激素(青春期和更年期之间),雌激素(E1)是更年期雌激素,雌三醇(E3)是妊娠雌激素。

在下丘脑垂体轴的控制下,通过LHRH和FSH(与LH结合)合成雌激素(图2)。

如果没有受精,在卵巢的卵泡内部,卵泡的内部鞘膜水平的卵巢中,在生理周期的第一阶段,通过黄体合成雌二醇。它也可以在其他组织(例如脂肪细胞)中少量进行(图3)。

hormone in the ovaries
图3: 雌二醇的分泌规律

脂溶性雌激素通过睾丸激素常见的一种蛋白SHBG(性激素结合球蛋白)和白蛋白进行转运。自由形式不超过2%。

它们能够穿过细胞膜并通过细胞内受体,α(ERα )和β(ERβ )受体在其靶细胞/组织上发挥作用(图4)。

乳房、子宫内膜、卵巢、脑、骨骼以及血管均具有α(ERα )和β(ERβ )受体。

肠和皮肤具有β受体(ERβ )。

脂肪组织和阴道具有α受体(ERα )。

α(ERα )受体具有增殖作用,而β(ERβ )受体将作用于细胞分化。

当前的知识水平表明β受体(ERβ )配体作为是α受体(ERα )拮抗剂。

男性和女性都有这些受体,它们根据器官的不同而分布不同。

estrogen receptors
图4: 雌激素受体

角色:

在女性中,雌激素在生命的各个阶段(胚胎、青春期、生育期和更年期/老年期)都会发挥作用,其行为特征似乎是由于围生期浸渍所致。

胚胎期:

  • 女性生殖道的分化,
  • 卵子增殖和减数分裂的启动。

青春期:

  • 主要性征的发展(性器官的生长:子宫和卵巢等),
  • 继发性特征(乳房,毛发,还有皮脂等)的发展,
  • 合成代谢作用:骨骼,脂肪,骨盆形状的改变,
  • 神经行为:性欲,侵略性(刺激交感神经系统…)。

生育期:

  • 在每个周期:减数分裂和卵泡生长的恢复,子宫内膜的发育,…
  • 性行为(欲望和交配),
  • 低温效应
  • 孕酮的拮抗作用(抗利尿作用和增加的血管通透性),
  • 抗雄激素作用。

更年期和老年期(由于预期寿命的延长,一般的影响,外部生殖器官持续存在并发挥其所有作用,更年期平均超过30年):

  • 通过降低腹部脂肪/臀股脂肪比和内皮炎症来抗动脉粥样硬化,
  • 通过固定钙和刺激骨骼形成来保护骨骼质量,
  • 改善线粒体功能(有氧糖酵解和ATP产生),
  • 蛋白质合成代谢
  • 提高糖耐量和胰岛素敏感性,
  • 通过抗炎作用,刺激细胞更新和调节微生物群来改善消化道的健康,
  • 在脑水平上,除了线粒体效率外,还可以改善神经元可塑性,海马CA1区突触的数量(神经通讯和声明性记忆ERα),前额叶和扣带回皮质中5-羟色胺能受体的密度。

“雌激素性状”的特征,与以下各项呈正相关:

  • 情境思维,
  • 语言能力,
  • 友善程度、合作程度、精神层面,
  • 同理心和养育感
  • 慷慨和信任,
  • 建立联系的倾向,
  • 增加对情感体验的记忆。

对男性而言,雌激素:

  • 减少精子发生,
  • 是雄激素拮抗剂(减少雄激素受体的数量和竞争血液转运蛋白(SHBG),
  • 具有与女性相同的总体效果,但考虑到生理差异,它们似乎不那么重要。

2. Situations prédisposant à un déficit en œstrogènes

雌激素的生物发生和作用

除了遗传多态性(雌激素水平的主要因素)外,某些情况还有利于其活性降低:

  • 年龄,
  • 稀薄
  • 慢性酒精中毒
  • 抽烟,
  • 大麻和其他毒品,
  • 咖啡因,
  • 压力,
  • 太剧烈的运动,
  • 饮食错误(无脂肪,无胆固醇),
  • 厌食症
  • 污染物,农药和激素破坏剂(塑料包装),
  • 药物:
  • 黄体酮,
  • 类固醇合成代谢,…

3. Conséquences possibles d’une mauvaise imprégnation œstrogénique

雌激素不足导致的后果

她是一个苗条,瘦弱的年轻女性,没有脂肪,皮肤非常脆弱脆弱。

他面部可能有额部毛囊炎,尤其是眉骨间。这种毛囊炎可以是胸骨,胸骨周围的。

通常会观察到粘膜干燥(阴道、鼻腔和牙龈退缩……)。在生殖器生命期间,生理周期短暂,而且月经量少。

她可能有斑点和痉挛状的月经过多(盆腔痉挛)。

早期的乳腺病通常伴有囊性成分,较小的乳房和较少的腺体密度,以及月经偏头痛,

卵巢囊肿也有类似症状。

请注意,脊柱和肩部疼痛的发生频率较高,这涉及到少进补静态。

从心理学的角度来看,上述“雌激素性状”的特征可能较少出现。

4. Prévenir et/ou traiter les déficits en œstrogènes : intérêt des composés naturels bioactifs

预防和/或治疗雌激素缺乏症:天然生物活性化合物的益处

植物雌激素,主要是类黄酮和木脂素,是多酚家族的一部分。

异黄酮:大豆、茶、苜蓿、茴香中;一旦口服,它们将通过肠细菌的作用转化为活性植物雌激素:染料木黄酮和大豆异黄酮。

黄酮类化合物包括异戊二烯类黄酮类化合物:特别是在啤酒花中所含的黄酮类化合物似乎具有最大的雌激素能力。

木质素:包含在谷物,亚麻籽和水果中;它们通过肠细菌的作用转化为活性植物雌激素:肠二醇和肠内酯。

这些植物雌激素似乎具有临床上有价值的雌激素特性,且没有副作用。

实际上,专业文献报告总结了以下特性:

  • 雌激素α受体拮抗剂,如果β 受体配体,
  • 雌激素β受体激动剂
  • 酪氨酸激酶抑制剂
  • NFκB转录因子抑制剂,
  • 抗血管生成活性。

一些作者谈到了植物SERM(选择性雌激素受体调节剂)的作用。

啤酒花

啤酒花在酿造业中已经使用了多个世纪,而没有被认为是有风险的成分。

有效成分(女性视锥细胞)类黄酮(黄酮类)包括:

  • 8-异戊二烯苷(8-PN),
  • 6-异戊烯基柚皮苷(6-PN),
  • 异黄腐酚(IX),
  • 黄腐酚(XN)。

也包括:

苦味的芸香糖苷、精油、卢普洛酮和草酮(15%至30%)。

动作机制:

异黄腐酚比8-异戊烯基柚皮苷多10到20倍,但通过在消化道(腐生菌群)中的生物活化,IX转化为8-PN。

在所有活性植物雌激素(金雀异黄素,黄豆苷元,肠二醇和肠内酯)中,异戊二烯降钙素(8-PN)表现出最高的雌激素活性(图5)。

另外,在体外和体内,8-异戊烯基柚皮素(8-PN)抑制乳腺细胞中雌激素的致癌诱导和血管生成。

不具有雌激素作用的异黄腐酚(IX)和黄腐酚(XN)具有抗氧化特性,并且可以抑制对α受体(ERα+)阳性的乳腺癌细胞的增殖。

其他作用:

  • 雄激素制动剂(调节5-α还原酶),
  • 催眠、镇静剂(GABA能系统),
  • 减少抽筋,
  • 镇痛药(阿片类药物受体)
  • 痉挛性的
  • 抗菌
  • 具有神经保护作用并刺激分化

安全性:

由于缺乏最新的科学共识,目前禁用于乳腺癌的病史的患者。

estrogenic activity
图5:来自Milligan SR等人的8-异戊烯基柚皮素(8-PN)的雌激素活性。

茴香

存在于所有大洲,并用于所有传统药物。已知适应症超过43种…

有效成分

果实含丰富:

  • 电子通孔(=反通孔80%),
  • 甲基胡椒酚雌蕊(5-10%)。

根:

  • 类黄酮(山奈酚,槲皮素等),
  • 酚酸
  • 香豆素

作用机理和性质

茴香脑:

  • 雌激素作用(异黄酮),
  • 刺激泌乳(与PIF竞争),
  • 减少子宫收缩(催产素和PGE2减少),
  • 具有细胞保护、抗肿瘤和促凋亡作用。

 

多酚类:

  • 抗氧化剂
  • 消炎
  • 护肝
  • 抑制细胞色素P450-3A4(通过16-OH)。

安全性:

迄今为止,适用于女性,尚无已知或潜在的毒性报告。

5. Elimination des œstrogènes

消除雌激素

由于雌激素是脂溶性分子,通过大蛋白(SHBG和白蛋白)在血液中转运,因此它们无法通过肾脏滤器而被清除。

因此,它们将通过肝脏解毒途,该过程通过羟基化(第1阶段),然后是螯合(第2阶段),最后通过尿液和粪便清除内源性或外源性雌激素(阶段3)(图6)。

elimination estrogen
图6:内源性和外源性雌激素的转化和消除

三相酶在第一阶段(CYP 1A1,1B1和3A4)特别重要,因为由它们的作用而产生的中间代谢物(雌二醇儿茶酚),对于其中的16αOH和4 OH雌激素,它们具有遗传毒性作用, 对16αOH雌激素具有非常雌激素的作用(图7)。

estrogen
图7:中间代谢物

4-OH雌激素由于形成半醌和会产生超氧离子的醌而特别不稳定。醌是反应的最终产物,对DNA表现出亲和力(对于E2-3,4-醌而言是有毒的)。

邻苯二酚的主要排毒途径(第2阶段)涉及COMT或邻苯二酚O-甲基转移酶,该甲基化邻苯二酚的羟基官能团以形成2MeCE和4MeCE。这种甲基化会阻止羟基官能团并阻止半醌和醌的形成。

其他共轭酶,如磺基转移酶和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶,也同样有助于这些解毒过程。

至于醌,它们可以在谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的作用下与细胞内谷胱甘肽偶联。

如表1所示,调节中间产物(儿茶酚雌激素)的表达并优化其结合似乎在一级,二级和三级预防女性乳腺癌以及女性前列腺癌中至关重要。人(表1)。

tissue normal vs cancer
表1: 儿茶酚雌激素标志物致癌风险

另一方面,请注意2-甲基E1或E2在抑制生长,血管生成和诱导细胞凋亡时的保护作用。

6. Moduler l’élimination des œstrogènes: intérêt des composés naturels bioactifs

调节消除雌激素:天然生物活性化合物的组合

DIM(二吲哚甲烷)

十字花科(卷心菜,西兰花等)的芥子油苷在酸性pH(胃)中并在酶(黑芥子酶)存在下释放出异硫氰酸盐,包括吲哚-3-甲醇(I3C),它们将能够转化为DIM。

这种活性代谢产物能够通过抑制CYP 1B1来抑制16αOH和4-OH E1和E2的形成途径达50%,并使2-OH E的形成增加75%,因此 罹患乳腺癌的易感性降低。

DIM可以通过诱导醌还原酶和再次形成4-OH E来还原醌,后者可以被甲基化并因此被消除。

最后,DIM具有下调癌症相关信号通路的能力,例如PI3K / Akt / mTOR /NF-κB。

植物营养素组合

白藜芦醇:

  • 通过停止细胞周期来抑制增殖,
  • 通过p53和p53的表达诱导细胞凋亡

螺旋藻:

  • 停止G1中的细胞周期,
  • 增加肿瘤抑制因子p53,胱天蛋白酶,促凋亡蛋白Bax的水平,
  • 具有抗炎和抗氧化作用。

槲皮素:

  • 诱导Bax凋亡
  • 抑制Bcl-2蛋白家族的活性并诱导DNA片段化。

姜黄

  • 抑制癌细胞的增殖,
  • 具有抗炎作用(NFκB)。

DIM,白藜芦醇、螺旋藻、槲皮素和姜黄的组合

根据Ouhtit等人的研究,这种组合(与大豆染料木黄酮一起)可以使乳腺癌细胞培养物

大大减少:

  • 细胞增殖,
  • 动力,
  • 入侵,
  • 粘附分子(CD44)的表达。

增加:

  • 癌细胞凋亡。

7. En résumé

总结

雌激素在类固醇激素的共同作用中扮演主要角色,平衡其他性激素。

大量的干预研究和大量实践表明,在生殖器生命期间,几种植物雌激素在调节雌激素缺乏方面是有效的。

近年来的科学兴趣涉及其SERM型效应,因此可能在乳腺癌中具有保护作用。

但是,在目前的知识水平下,没有官方的共识,如果患者有乳腺癌的病史,则禁止使用它们。

表2总结了这些天然生物活性化合物的作用和机理。

green tea effects
表2: 雌激素生物活性化合物的作用机理和靶细胞的保护剂

植物营养素组合对儿茶酚-雌激素的调节似乎非常有研究价值,可以维持内源性和异源性雌激素的代谢的最佳平衡,并保护靶细胞。

表3总结了这些天然存在的生物活性化合物的作用和作用机理。

green tea effects
表3: 胆甾烯类化合物中生物活性化合物的作用机理和靶细胞的保护性调节

鉴于内分泌干扰物,特别是双酚A(BPA),我们认为青春期和一生中,雌激素调节的重要性应引起女性和男性的重视。

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