代谢综合症和 2型糖尿病 ：微量营养素对胰岛素抵抗状态的益处

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安娜玛丽·罗素（Anne-Marie Roussel）

格勒诺布尔阿尔卑斯大学名誉教授

Prof Anne Marie Roussel

简介

研究肥胖，特别是腹部脂肪堆积与胰岛素抵抗之间的关系已有20多年的历史了（1,2）。胰岛素抵抗是氧化应激和炎症的主要原因，它增加了2型糖尿病及其并发症（如视网膜病变，神经病变或肾小球病变）的发生率，以及心血管疾病和认知障碍的风险。

在肥胖、代谢综合症和2型糖尿病中，胰岛素抵抗是常见的，严重程度不同，三分之一的法国人肥胖，年轻人体质指数BMI较高，比他们的长者高5到10％。在法国，新陈代谢综合症及其相关的代谢紊乱现在影响超过15％的成年人口，超过350万人患2型糖尿病，这一数字每年增长5％。 在过去的二十年中，与肥胖症和新陈代谢综合症的流行密切相关，后者是继遗传因素之后为2型糖尿病的主要危险因素。

2型糖尿病是糖尿病的最常见形式，其示

意性归因于胰岛素抵抗和朗格汉斯胰岛β细胞的胰岛素分泌能力下降（3）。 因此，对于组织胰岛素抵抗，维持碳水化合物稳态是以增加胰岛素分泌为代价的，胰岛素分泌是氧化应激的主要原因。 当β细胞不能再增加其胰岛素的产生时，血糖水平就会上升，氧化应激和炎症就会开始。 最终，胰岛素分泌能力下降，然后耗尽，有时需要患者使用胰岛素。

在诱发胰岛素抵抗的环境因素中，缺乏微营养、情绪、压力、吸烟和缺乏锻炼起决定性作用。

从营养的角度来看，预防和/或抗胰岛素抵抗的策略将有几个平行的目标：

  • 保护胰腺细胞，
  • 提高胰岛素敏感性和葡萄糖利用率，
  • 减少糖毒、氧化应激和炎症。

1. Intérêt des micronutriments et des polyphénols dans les états d’insulinorésistance

微量营养素和多酚对胰岛素抵抗状态的益处

某些多酚（儿茶素，原花青素），氨基酸（牛磺酸），微量元素（锌，铬）和内源性抗氧化剂（硫辛酸）已显示对胰岛素抵抗患者有效（4、5）。

应当指出，对于糖尿病患者而言，这些营养补充剂对于减缓氧化并发症（例如神经病或视网膜病）特别有用。

 

硫辛酸与2型糖尿病

硫辛酸是一种强大的细胞抗氧化剂，由于其硫醇功能以及与二氢硫辛酸形成的氧化还原对，具有捕获过渡金属并再生其他抗氧化剂如谷胱甘肽，维生素C的能力。它也是线粒体酶的重要辅因子，参与能量产生、碳水化合物和脂质代谢。

补充硫辛酸可有效治疗代谢综合症，2型糖尿病及其氧化性并发症，尤其是糖尿病性神经病。

临床试验报告补充硫辛酸可改善2型糖尿病患者的血压，外周胰岛素敏感性（通过正常血糖高胰岛素钳夹法和果糖胺水平测定）可提高约25％。补充至少4周后，氧化应激和炎症（NFκb减少）也会减少。

 

涉及的机制（6个）（图1和2）结合在一起：

  • 保护胰腺β细胞；
  • 激活胰岛素信号，增加葡萄糖利用率和胰岛素敏感性；
  • PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）α和γ的激活，其水平降低

在糖尿病患者中，其调节碳水化合物和脂质代谢酶的基因表达，特别是在脂肪细胞中；

  • 最后，由于2型糖尿病的氧化应激非常高，因此抗氧化和抗炎作用（抑制NFκb）特别适用于对抗糖尿病性神经病变的进展以及由糖尿病引起的细胞内维生素C下降。

总之，在2型糖尿病和代谢综合症中，硫辛酸值得考虑，因为它有助于提高周围胰岛素的敏感性，并且在一些临床试验和荟萃分析（7-24）对其有效性进行了分析。

Lipoic acid
图1：α-硫辛酸的主要生物学功能 (Selon Shay KP et al. Biochim Biophys Acta 2009 Oct; 1790(10):1149-1160).
signal path
图2：α-硫辛酸（LA）增强了胰岛素的信号传导，并促进葡萄糖进入细胞 (Selon Shay KP et al. Biochim Biophys Acta 2009 Oct; 1790(10):1149-1160).

牛磺酸与2型糖尿病

牛磺酸是人体可以从蛋氨酸和半胱氨酸的氨基酸中产生或食物（鱼类和海鲜）提供的含硫氨基酸。 牛磺酸可以被认为是一种神经调节剂，其活性与γ-胺基丁酸（GABA相）当，因为它可以减少肾上腺分泌的肾上腺素。 它还具有维持钙稳态，改善细胞内镁结合，降低细胞在压力下的过度兴奋性以及发挥抗炎和抗氧化作用的能力。 因此，除了其对神经系统和脑功能的作用（25）外，牛磺酸在保护血管内皮（26、27）和心血管疾病（28）方面的作用也得到证实。

2型糖尿病患者的血浆牛磺酸水平降低（29、30），导致线粒体功能障碍的细胞耗竭似乎与糖尿病​​并发症有关。在这种情况下，补充牛磺酸的价值已成为数个评论和临床试验的主题（31-34），这些报告和报告表明，在补充胰岛素抵抗性受试者后，敏感性显着提高。胰岛素和减少脂质过氧化。尽管观察到了胰岛素的保护作用及其通过牛磺酸的信号传导（35、36），但目前，牛磺酸帮助糖尿病患者线粒体功能调节的改变这一假说是最有吸引力的。这个新的假设考虑到线粒体中存在与牛磺酸偶联的tRNA。由于tRNA缀合对于编码的线粒体蛋白的正常翻译是必需的，因此牛磺酸缺乏会降低呼吸链这些成分的表达。结果，通过电子传输链的流量减少。功能失调的呼吸链存储电子供体，该电子供体在生成超氧阴离子的过程中将电子从呼吸链转移到氧气。在这种假设下，通过补充来恢复牛磺酸水平将增加结合的tRNA的水平，恢复呼吸链的活性，并增加ATP的合成，但以产生超氧阴离子为代价（37， 38）。

多酚与2型糖尿病

越来越多的科学证据表明，我们饮食中的多酚会在许多水平上影响碳水化合物的代谢，并降低代谢综合症和2型糖尿病的风险（39）。

多酚的作用机制将抗氧化作用与胰岛素/葡萄糖系统的调节和PPAR的激活相关（40）。

作用部位很多：抑制肠道糖的吸收，胰腺β细胞刺激胰岛素分泌，调节肝脏产生的葡萄糖，激活胰岛素受体和摄取胰岛素敏感性组织可产生葡萄糖，最后调节细胞内代谢和相关基因的表达。最近的一些干预研究强调了肉桂原花青素，茶中的儿茶素以及最近从橄榄叶中提取多酚对代谢综合症或2型糖尿病的益处 。



橄榄叶中的多酚

几个世纪以来，欧洲人用富含多酚的橄榄叶提取物治疗糖尿病。服用橄榄叶提取物（51 mg橄榄苦苷和10 mg羟基酪醇）的好处已在肥胖胰岛素抵抗受试者中得到证实（41,42）。在人类中最近描述的这种作用结合了对胰腺分泌细胞的保护和胰岛素级联及其信号传导的激活。 治疗12周后，胰腺的胰岛素敏感性以及胰岛β细胞的分泌能力显着增加（图3）（42）。

肉桂多酚

肉桂中被鉴定为胰岛素增强剂的化合物是B型原花青素，可能具有降血糖和抗氧化剂的作用（43、44、45）。 在过去的十年中，使用肉桂粉或水提取物的干预研究成倍增加。 最新发表的研究结果证实，对于肥胖（46）或糖尿病前（47）或糖尿病（48）的受试者，摄入肉桂提取的多酚可有效控制空腹或空腹后血糖。自2011年以来，三项大规模的荟萃分析得出的结论是，摄入肉桂多酚（相当于1克粉末/天）可用于治疗代谢综合症和2型糖尿病（49,50,51）。

glucose
图3：补充安慰剂（灰色）或橄榄叶的多酚提取物（黑色）后，对葡萄糖耐量测试的反应（葡萄糖，胰岛素，AUC曲线下的面积）。 (Selon De Bock M et al.; PLoS One 2013; 8(3) e57622)

绿茶多酚

流行病学研究报告称，喝绿茶可显着降低代谢综合症和糖尿病的风险（52、53、54）。参与此效应的绿茶中的儿茶素，尤其是EGCG（表儿茶素儿茶素没食子酸酯），可显着改善外周对胰岛素的敏感性，并在胰腺中减少对朗格汉斯胰岛β细胞的氧化损伤 。

在代谢综合症的动物模型中，儿茶素可提高胰岛素的效率，调节血糖和甘油三酸酯血症，并具有抗炎和抗氧化作用（55）。在患有代谢综合症或2型糖尿病的人中，它们可以改善葡萄糖耐量并增加胰岛素敏感性（56）。

此外，茶中的儿茶素通过促进能量消耗和燃烧脂肪，有助于减少腹部脂肪堆积，而肥胖会产生氧化应激、炎症和糖尿病风险。

2. Eléments Trace et diabète de type 2

微量元素与2型糖尿病

在必需的微量元素中，长期以来，锌和铬已被认为是必需的微量营养素，在对抗糖尿病前胰岛素抵抗状态（超重、肥胖、年龄、代谢综合症）和2型糖尿病方面具有潜在的活性（5，57） 。 另一方面，根据最近的研究，排除了长期补铁的可能性，这些研究提出补铁会加重代谢综合症患者心脏病并发症风险（58）。

铬：新研究

20年来对动物和人的多项研究中，已经总结出铬（59-64）在胰岛素抵抗状态中的功效。2013年的一项荟萃​​分析（59）和一些近期的临床试验（60，62，63，64）证实了这些早期研究的结果。三价铬的作用机理涉及胰岛素信号的修饰（AMP激酶和p38 MAP激酶活性增加，胰岛素受体磷酸化，与胰岛素结合，活化葡萄糖转运体（GLUT）易位和葡萄糖摄取，胰岛素受体数量增加（65）。在空腹和餐后血糖，空腹胰岛素血症，HbA1c和脂质平衡参数（TG，总胆固醇和HDL Chol）上可以看到积极的生物学作用。

在代谢综合症中也有趣的是，已显示对超重妇女服用8周的吡啶甲酸铬可以显着减少两餐之间的零食并提高饱腹感（66）。

三价铬的有效剂量取决于胰岛素抵抗的严重程度，从200至1000 µg /天不等，以吡啶甲酸（一种比氯化物更具生物利用度）的形式给药。在2型糖尿病和代谢综合症中，最佳剂量为吡啶甲酸酯形式的每日剂量为1000 µg/天，而在胰岛素抵抗的更中度状态（更年期、老年人、肥胖），最佳剂量为200至500 µg/天通常就足够了。

锌

锌的几种功能与其胰岛素保护作用有关。它是（i）储存和分泌胰岛素所必需的，（ii）它是一种强大的抗氧化剂，直接作用于芬顿反应和NADPH氧化酶的调节，或通过超氧化物歧化酶（SOD）间接作用或诱导金属硫蛋白合成。最后，（iii）通过激活参与胰岛素信号传导的激酶和胰岛素有效性所必需的磷酸化，具有很强的类胰岛素作用（67）。

锌缺乏和锌稳态的改变与几种慢性疾病有关，包括代谢综合症、糖尿病及其并发症，特别是视网膜病。在代谢综合症中常见的低血浆锌水平会增加糖尿病前期和胰岛素抵抗的风险（68）。

糖尿病或代谢综合症患者补锌20 mg /天（对3978名受试者进行荟萃分析）可使空腹血糖显着下降（69）。最新的荟萃分析证实了先前的荟萃分析（70），该研究也报道了补锌对血糖控制和脂质平衡的益处。

3. Vitamines et diabète de type 2

微生素与2型糖尿病

代谢综合症和2型糖尿病患者的体内维生素状态发生了变化。代谢综合症和2型糖尿病患者普遍缺乏维生素B9、B12、C和E，这些缺陷会加剧氧化应激和炎症，并导致氧化并发症，尤其是心血管疾病。因此，必须补充与其他微量营养素有关的多种维生素。

应特别注意维生素D的摄入量，因为最近的一些研究总结了维生素D缺乏症与胰岛素抵抗和2型糖尿病之间的联系（71,72）。

4. Conclusions

总结

从对人体的干预研究中获得的最新数据，使我们能够在对抗胰岛素抵抗及其后果的过程中考虑采用涉及某些多酚，微量营养素或氨基酸等化合物的营养方法。

作用机制是复杂的，并且结合了对胰腺和胰岛素分泌细胞的保护，胰岛素的增强及其信号传导、碳水化合物和脂质稳态的调节、抗炎和抗氧化作用、激活线粒体功能（图4、5）。

因此，茶，肉桂和橄榄树中的多酚（儿茶素、原花青素、橄榄苦苷）、氨基酸（牛磺酸）、微量元素（锌、铬）、抗氧化剂维生素（B族、C、E）内源性抗氧化剂（硫辛酸）已显示出它们在胰岛素抵抗受试者中的有效性（图6、7）。

signal path
图4：微营养素、葡萄糖利用和胰岛素信号传导
insulin
图5：微营养素对碳水化合物稳态的作用方式 (selon Hanhineva K et al. Int J Mol Sci 2010; 11(4):1365-1402)
syndrome metabolic
图6：微量营养素，代谢综合症和2型糖尿病
physionutrition
图7：2型糖尿病的微营养素和并发症
insulin resistance
图8：对胰岛素抵抗具有活性的微量营养素：汇总表。

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