乙型肝炎 及其与氧化应激的关系

尽管过去 50 年来我们在 乙型肝炎 的预防、诊断和治疗方面取得了巨大的突破,但我们离根除甚至治愈这种疾病还很遥远。如果不发现其背后的确切发病机制,就不可能在控制这种疾病方面取得进一步进展。各种疾病的发病机制中的一个主要嫌疑是氧化应激。

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在过去的几十年里,我们在乙型肝炎的预防、诊断和治疗方面取得了长足的进步; 然而,我们远未根除甚至消除这种疾病。 1983年第一支乙肝疫苗问世,被世界卫生组织(WHO)称为第一支抗癌疫苗,为控制和预防乙肝带来了希望。 后来几年第一种抗病毒药物的生产和开发进一步增强了前景。

随着新的治疗策略的实施,在控制疾病方面取得了一些成就,但我们远未根除它。乙型肝炎仍然是全球肝硬化的第一大原因。

目前,美国(US)食品药品监督管理局(FDA)仅批准六种药物用于控制和治疗乙型肝炎。这些药物包括干扰素α(即常规INF-α2a、常规INF-α2b和聚乙二醇化INF-α2a)、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替尼福韦。

尽管这些药物在减少肝硬化和 HCC 方面取得了部分成功,但它们不能从宿主体内根除病毒,而是阻止其复制。 换句话说,感染仍然存在。 此外,医疗费用、药物不良反应、耐药性和治疗失败等事实使控制乙型肝炎更具挑战性。 所有目前可用的口服药物都必须无限期地消耗,这会带来巨大的成本并且与患者的低依从性有关。

有大量证据表明,乙型肝炎发生广泛的氧化应激。这种氧化应激发生在多个层面,包括脂质过氧化、DNA 氧化、蛋白质氧化以及活性氧和氮物质的产生。然而,关于乙型肝炎的抗氧化治疗和抗氧化状态也存在相互矛盾的结果,其中一些可以用“补偿间隙”的概念来解释。尽管如此,还需要进一步的研究才能做出更彻底的判断。

尽管乙型肝炎存在大量的氧化应激,但抗氧化疗法作为一种治疗策略并不总是有效的,特别是考虑到抗氧化剂可以充当“双刃剑”或抗氧化剂;如果没有在正确的时间、地点或正确的组合中使用,这些物质很容易成为促氧化剂。因此,需要进行几项研究来确定合适的抗氧化疗法。我们提出“乙型肝炎二步联合抗氧化辅助治疗(2CAAT Hep B)”作为抗氧化辅助治疗的新策略。

最鼓舞人心的化学定律之一是 Le Châtelier 原理,它强调处于平衡状态的系统将无限期地保持平衡状态,除非它受到干扰。人体通常使用氧化剂和抗氧化剂来维持自身的平衡,除非受到我们日常生活中无处不在的环境压力之一的干扰,否则它们应该始终处于平衡状态。这些压力源不仅可能是自由基本身,而且可能有助于自由基级联的形成,最终可能使我们的生理平衡状态进入称为氧化应激的病理状态:据说这种状态导致 100 多种疾病。然而,等式的另一端有一个断链成分:抗氧化剂。这种防御系统可以轻松抵消氧化损伤并恢复平衡状态。此外,这种防御系统可以而且应该从外部得到加强。我们的抗氧化防御系统由两个协同作用的部分组成:内源性抗氧化剂(例如谷胱甘肽、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等)和外源性抗氧化剂。如果没有外源性抗氧化剂,如维生素 C、维生素 E、类胡萝卜素、多酚等。

几项研究表明乙型肝炎患者缺乏抗氧化剂,这对身体有害,并可能阻碍治疗反应。因此,应该加强这种抗氧化防御系统,以减少氧化应激并改善治疗结果。然而,在临床上,并不总能达到预期的治疗结果。例如,一项研究表明 N-乙酰半胱氨酸是一种安全有效的乙型肝炎辅助疗法,而另一项研究则得出完全相反的结论。在抗氧化剂水平方面也存在其他争议。例如,一些研究人员报告了谷胱甘肽过氧化物酶水平降低,而另一项研究发现增加了。这种意外上升可能归因于通常在疾病开始时看到的补偿机制。谷胱甘肽也报告了类似的情况,预计乙型肝炎患者血浆中的谷胱甘肽会减少。Kulinsky 等人的一项研究。 报道了急性乙型肝炎患者血浆谷胱甘肽的增加。然而,对急性乙型肝炎患者的仔细观察表明,虽然血浆谷胱甘肽水平最初增加,但随着疾病变得更加严重和慢性,它开始下降。换言之,在慢性乙型肝炎和严重急性乙型肝炎患者中,血浆谷胱甘肽水平降低。同时,红细胞谷胱甘肽在各个阶段总是降低。这项最近的研究表明分别分析血浆和红细胞的两种不同谷胱甘肽系统的重要性。此外,这还意味着随着疾病的进展和变得更加严重和/或慢性,意外的发现可能会消失。可能的代偿机制在疾病开始时主要是活跃的,随着疾病进程的进展开始失效。

研究结果表明,乙型肝炎患者大多处于高水平的氧化剂(高 TOS)和低水平的抗氧化剂(低 TAC)。 启动阶段针对这种情况,采用正确的抗氧化剂(±氧化剂抑制剂)治疗,以使 OSI 正常化。 如果抗氧化治疗的选择、组合、时机或位置出现错误,OSI 将无法达到预期值,并且初始阶段被认为失败。 在 OSI 正常化后,维持阶段开始以抵消持续的氧化应激(即,将 OSI 维持在所需范围内)并启动抗病毒治疗。 请注意,如果乙型肝炎患者由于代偿差距已经具有正常的 OSI,则她或他将不需要抗氧化治疗作为先决条件。 因此,过度的抗氧化治疗会导致抗氧化剂变成促氧化剂的情况。