estrogen

天然生物活性化合物及其中间代谢产物儿茶酚对 雌激素 的调节:替代药物治疗?

雅克·巴瑟尔博士

Dr Jacque Bassier

雌激素简介

雌激素:英语有“ estrogen”和“ oestrogen”两种拼写。

雌激素是一种女性激素,它与男性的睾丸激素(睾丸酮)提供互补的身体和心理特性,其进化目标是生育。它是阴与阳的互补。

雌激素名称由前缀“ estro-”和后缀“ -gen“组成,后缀“ -gen“意思是生殖,繁衍。

前缀“雌激素”相对于单词“发情期”,也就是说在啮齿动物中处于“发情期”,因为事实上,对去势的雌性啮齿动物使用这些激素会导致相同的结果。在自然发情(哺乳动物寻求交配的性活动时期)期间,在雌性啮齿动物中观察到的器官变化、行为变化和性变化,与排卵期相对应。因此,雌激素是引起雌性哺乳动物性欲(发情)的激素。

除发情期外,雌激素的细胞靶标还响应生活的逻辑:性别分化、诱惑、受精以及“成为母亲”的事实。因此,……因此,雌激素缺乏症似乎可以弥补

但是,另一方面,我们现在知道,雌激素过多导致其无法正常代谢不利于组织的发生,例如女性的乳房和男性的前列腺。

调节雌激素代谢物似乎是预防这些癌症的基本方法,并且正如我们将看到的那样,植物营养素可能在这种适应症中具有最重要的地位。

与合成激素治疗有关的争议,与各个学术团体和世界卫生组织关于将草药用于激素用途的最新建议相关,引起了人们对植物营养素的重新关注。

这些植物营养素,无论是单独还是组合使用,均源自传统医学,已成为干预研究和多项综合分析的主题。本文将这些数据定义有用的剂量并提出有效的组合。

1. Rappel : biogénèse et rôles des œstrogènes

雌激素的生物发生和作用

生物发生:

雌激素是类固醇激素,雌二醇是主要代表,由所有类固醇激素的共同前体线粒体胆固醇形成(图1)。

cholesterol estrogen
图1:线粒体雌激素
stress estrogen
图2:下丘脑垂体控制(来源:Duval EMC的内分泌和精神病学)

总结,卵巢分泌的雌二醇(E2)是生殖器生命的雌激素(青春期和更年期之间),雌激素(E1)是更年期雌激素,雌三醇(E3)是妊娠雌激素。

在下丘脑垂体轴的控制下,通过LHRH和FSH(与LH结合)合成雌激素(图2)。

如果没有受精,在卵巢的卵泡内部,卵泡的内部鞘膜水平的卵巢中,在生理周期的第一阶段,通过黄体合成雌二醇。它也可以在其他组织(例如脂肪细胞)中少量进行(图3)。

hormone in the ovaries
图3: 雌二醇的分泌规律

脂溶性雌激素通过睾丸激素常见的一种蛋白SHBG(性激素结合球蛋白)和白蛋白进行转运。自由形式不超过2%。

它们能够穿过细胞膜并通过细胞内受体,α(ERα )和β(ERβ )受体在其靶细胞/组织上发挥作用(图4)。

乳房、子宫内膜、卵巢、脑、骨骼以及血管均具有α(ERα )和β(ERβ )受体。

肠和皮肤具有β受体(ERβ )。

脂肪组织和阴道具有α受体(ERα )。

α(ERα )受体具有增殖作用,而β(ERβ )受体将作用于细胞分化。

当前的知识水平表明β受体(ERβ )配体作为是α受体(ERα )拮抗剂。

男性和女性都有这些受体,它们根据器官的不同而分布不同。

estrogen receptors
图4: 雌激素受体

角色:

在女性中,雌激素在生命的各个阶段(胚胎、青春期、生育期和更年期/老年期)都会发挥作用,其行为特征似乎是由于围生期浸渍所致。

胚胎期:

  • 女性生殖道的分化,
  • 卵子增殖和减数分裂的启动。

青春期:

  • 主要性征的发展(性器官的生长:子宫和卵巢等),
  • 继发性特征(乳房,毛发,还有皮脂等)的发展,
  • 合成代谢作用:骨骼,脂肪,骨盆形状的改变,
  • 神经行为:性欲,侵略性(刺激交感神经系统…)。

生育期:

  • 在每个周期:减数分裂和卵泡生长的恢复,子宫内膜的发育,…
  • 性行为(欲望和交配),
  • 低温效应
  • 孕酮的拮抗作用(抗利尿作用和增加的血管通透性),
  • 抗雄激素作用。

更年期和老年期(由于预期寿命的延长,一般的影响,外部生殖器官持续存在并发挥其所有作用,更年期平均超过30年):

  • 通过降低腹部脂肪/臀股脂肪比和内皮炎症来抗动脉粥样硬化,
  • 通过固定钙和刺激骨骼形成来保护骨骼质量,
  • 改善线粒体功能(有氧糖酵解和ATP产生),
  • 蛋白质合成代谢
  • 提高糖耐量和胰岛素敏感性,
  • 通过抗炎作用,刺激细胞更新和调节微生物群来改善消化道的健康,
  • 在脑水平上,除了线粒体效率外,还可以改善神经元可塑性,海马CA1区突触的数量(神经通讯和声明性记忆ERα),前额叶和扣带回皮质中5-羟色胺能受体的密度。

“雌激素性状”的特征,与以下各项呈正相关:

  • 情境思维,
  • 语言能力,
  • 友善程度、合作程度、精神层面,
  • 同理心和养育感
  • 慷慨和信任,
  • 建立联系的倾向,
  • 增加对情感体验的记忆。

对男性而言,雌激素:

  • 减少精子发生,
  • 是雄激素拮抗剂(减少雄激素受体的数量和竞争血液转运蛋白(SHBG),
  • 具有与女性相同的总体效果,但考虑到生理差异,它们似乎不那么重要。

2. Situations prédisposant à un déficit en œstrogènes

雌激素的生物发生和作用

除了遗传多态性(雌激素水平的主要因素)外,某些情况还有利于其活性降低:

  • 年龄,
  • 稀薄
  • 慢性酒精中毒
  • 抽烟,
  • 大麻和其他毒品,
  • 咖啡因,
  • 压力,
  • 太剧烈的运动,
  • 饮食错误(无脂肪,无胆固醇),
  • 厌食症
  • 污染物,农药和激素破坏剂(塑料包装),
  • 药物:
  • 黄体酮,
  • 类固醇合成代谢,…

3. Conséquences possibles d’une mauvaise imprégnation œstrogénique

雌激素不足导致的后果

她是一个苗条,瘦弱的年轻女性,没有脂肪,皮肤非常脆弱脆弱。

他面部可能有额部毛囊炎,尤其是眉骨间。这种毛囊炎可以是胸骨,胸骨周围的。

通常会观察到粘膜干燥(阴道、鼻腔和牙龈退缩……)。在生殖器生命期间,生理周期短暂,而且月经量少。

她可能有斑点和痉挛状的月经过多(盆腔痉挛)。

早期的乳腺病通常伴有囊性成分,较小的乳房和较少的腺体密度,以及月经偏头痛,

卵巢囊肿也有类似症状。

请注意,脊柱和肩部疼痛的发生频率较高,这涉及到少进补静态。

从心理学的角度来看,上述“雌激素性状”的特征可能较少出现。

4. Prévenir et/ou traiter les déficits en œstrogènes : intérêt des composés naturels bioactifs

预防和/或治疗雌激素缺乏症:天然生物活性化合物的益处

植物雌激素,主要是类黄酮和木脂素,是多酚家族的一部分。

异黄酮:大豆、茶、苜蓿、茴香中;一旦口服,它们将通过肠细菌的作用转化为活性植物雌激素:染料木黄酮和大豆异黄酮。

黄酮类化合物包括异戊二烯类黄酮类化合物:特别是在啤酒花中所含的黄酮类化合物似乎具有最大的雌激素能力。

木质素:包含在谷物,亚麻籽和水果中;它们通过肠细菌的作用转化为活性植物雌激素:肠二醇和肠内酯。

这些植物雌激素似乎具有临床上有价值的雌激素特性,且没有副作用。

实际上,专业文献报告总结了以下特性:

  • 雌激素α受体拮抗剂,如果β 受体配体,
  • 雌激素β受体激动剂
  • 酪氨酸激酶抑制剂
  • NFκB转录因子抑制剂,
  • 抗血管生成活性。

一些作者谈到了植物SERM(选择性雌激素受体调节剂)的作用。

啤酒花

啤酒花在酿造业中已经使用了多个世纪,而没有被认为是有风险的成分。

有效成分(女性视锥细胞)类黄酮(黄酮类)包括:

  • 8-异戊二烯苷(8-PN),
  • 6-异戊烯基柚皮苷(6-PN),
  • 异黄腐酚(IX),
  • 黄腐酚(XN)。

也包括:

苦味的芸香糖苷、精油、卢普洛酮和草酮(15%至30%)。

动作机制:

异黄腐酚比8-异戊烯基柚皮苷多10到20倍,但通过在消化道(腐生菌群)中的生物活化,IX转化为8-PN。

在所有活性植物雌激素(金雀异黄素,黄豆苷元,肠二醇和肠内酯)中,异戊二烯降钙素(8-PN)表现出最高的雌激素活性(图5)。

另外,在体外和体内,8-异戊烯基柚皮素(8-PN)抑制乳腺细胞中雌激素的致癌诱导和血管生成。

不具有雌激素作用的异黄腐酚(IX)和黄腐酚(XN)具有抗氧化特性,并且可以抑制对α受体(ERα+)阳性的乳腺癌细胞的增殖。

其他作用:

  • 雄激素制动剂(调节5-α还原酶),
  • 催眠、镇静剂(GABA能系统),
  • 减少抽筋,
  • 镇痛药(阿片类药物受体)
  • 痉挛性的
  • 抗菌
  • 具有神经保护作用并刺激分化

安全性:

由于缺乏最新的科学共识,目前禁用于乳腺癌的病史的患者。

estrogenic activity
图5:来自Milligan SR等人的8-异戊烯基柚皮素(8-PN)的雌激素活性。

茴香

存在于所有大洲,并用于所有传统药物。已知适应症超过43种…

有效成分

果实含丰富:

  • 电子通孔(=反通孔80%),
  • 甲基胡椒酚雌蕊(5-10%)。

根:

  • 类黄酮(山奈酚,槲皮素等),
  • 酚酸
  • 香豆素

作用机理和性质

茴香脑:

  • 雌激素作用(异黄酮),
  • 刺激泌乳(与PIF竞争),
  • 减少子宫收缩(催产素和PGE2减少),
  • 具有细胞保护、抗肿瘤和促凋亡作用。

 

多酚类:

  • 抗氧化剂
  • 消炎
  • 护肝
  • 抑制细胞色素P450-3A4(通过16-OH)。

安全性:

迄今为止,适用于女性,尚无已知或潜在的毒性报告。

5. Elimination des œstrogènes

消除雌激素

由于雌激素是脂溶性分子,通过大蛋白(SHBG和白蛋白)在血液中转运,因此它们无法通过肾脏滤器而被清除。

因此,它们将通过肝脏解毒途,该过程通过羟基化(第1阶段),然后是螯合(第2阶段),最后通过尿液和粪便清除内源性或外源性雌激素(阶段3)(图6)。

elimination estrogen
图6:内源性和外源性雌激素的转化和消除

三相酶在第一阶段(CYP 1A1,1B1和3A4)特别重要,因为由它们的作用而产生的中间代谢物(雌二醇儿茶酚),对于其中的16αOH和4 OH雌激素,它们具有遗传毒性作用, 对16αOH雌激素具有非常雌激素的作用(图7)。

estrogen
图7:中间代谢物

4-OH雌激素由于形成半醌和会产生超氧离子的醌而特别不稳定。醌是反应的最终产物,对DNA表现出亲和力(对于E2-3,4-醌而言是有毒的)。

邻苯二酚的主要排毒途径(第2阶段)涉及COMT或邻苯二酚O-甲基转移酶,该甲基化邻苯二酚的羟基官能团以形成2MeCE和4MeCE。这种甲基化会阻止羟基官能团并阻止半醌和醌的形成。

其他共轭酶,如磺基转移酶和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶,也同样有助于这些解毒过程。

至于醌,它们可以在谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的作用下与细胞内谷胱甘肽偶联。

如表1所示,调节中间产物(儿茶酚雌激素)的表达并优化其结合似乎在一级,二级和三级预防女性乳腺癌以及女性前列腺癌中至关重要。人(表1)。

tissue normal vs cancer
表1: 儿茶酚雌激素标志物致癌风险

另一方面,请注意2-甲基E1或E2在抑制生长,血管生成和诱导细胞凋亡时的保护作用。

6. Moduler l’élimination des œstrogènes: intérêt des composés naturels bioactifs

调节消除雌激素:天然生物活性化合物的组合

DIM(二吲哚甲烷)

十字花科(卷心菜,西兰花等)的芥子油苷在酸性pH(胃)中并在酶(黑芥子酶)存在下释放出异硫氰酸盐,包括吲哚-3-甲醇(I3C),它们将能够转化为DIM。

这种活性代谢产物能够通过抑制CYP 1B1来抑制16αOH和4-OH E1和E2的形成途径达50%,并使2-OH E的形成增加75%,因此 罹患乳腺癌的易感性降低。

DIM可以通过诱导醌还原酶和再次形成4-OH E来还原醌,后者可以被甲基化并因此被消除。

最后,DIM具有下调癌症相关信号通路的能力,例如PI3K / Akt / mTOR /NF-κB。

植物营养素组合

白藜芦醇:

  • 通过停止细胞周期来抑制增殖,
  • 通过p53和p53的表达诱导细胞凋亡

螺旋藻:

  • 停止G1中的细胞周期,
  • 增加肿瘤抑制因子p53,胱天蛋白酶,促凋亡蛋白Bax的水平,
  • 具有抗炎和抗氧化作用。

槲皮素:

  • 诱导Bax凋亡
  • 抑制Bcl-2蛋白家族的活性并诱导DNA片段化。

姜黄

  • 抑制癌细胞的增殖,
  • 具有抗炎作用(NFκB)。

DIM,白藜芦醇、螺旋藻、槲皮素和姜黄的组合

根据Ouhtit等人的研究,这种组合(与大豆染料木黄酮一起)可以使乳腺癌细胞培养物

大大减少:

  • 细胞增殖,
  • 动力,
  • 入侵,
  • 粘附分子(CD44)的表达。

增加:

  • 癌细胞凋亡。

7. En résumé

总结

雌激素在类固醇激素的共同作用中扮演主要角色,平衡其他性激素。

大量的干预研究和大量实践表明,在生殖器生命期间,几种植物雌激素在调节雌激素缺乏方面是有效的。

近年来的科学兴趣涉及其SERM型效应,因此可能在乳腺癌中具有保护作用。

但是,在目前的知识水平下,没有官方的共识,如果患者有乳腺癌的病史,则禁止使用它们。

表2总结了这些天然生物活性化合物的作用和机理。

green tea effects
表2: 雌激素生物活性化合物的作用机理和靶细胞的保护剂

植物营养素组合对儿茶酚-雌激素的调节似乎非常有研究价值,可以维持内源性和异源性雌激素的代谢的最佳平衡,并保护靶细胞。

表3总结了这些天然存在的生物活性化合物的作用和作用机理。

green tea effects
表3: 胆甾烯类化合物中生物活性化合物的作用机理和靶细胞的保护性调节

鉴于内分泌干扰物,特别是双酚A(BPA),我们认为青春期和一生中,雌激素调节的重要性应引起女性和男性的重视。

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