免疫营养 褪黑素

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免疫营养

褪黑素

Pr Anne-Marie ROUSSEL

生物化学名誉教授

格勒诺布尔阿尔卑斯大学

2020年最新研究结果表明，还可能是新冠肺炎COVID-19的可行治疗选择。

褪黑激素的合成

褪黑激素是人体自动分泌的一种激素，由脑部的松果体分泌。褪黑激素化学名是N-乙酰基-5甲氧基色胺，又称为松果体素、褪黑素、褪黑色素。褪黑素合成后，储存在松果体内，交感神经兴奋支配松果体细胞释放褪黑素。褪黑素的分泌具有明显的昼夜节律，白天分泌受抑制，晚上分泌活跃。一整夜从松果体中的5-羟色胺（也称为骨physi）中，其次由视网膜，肠，皮肤，血小板和骨髓合成的激素。

从睡眠激素到免疫调节：褪黑激素的功能[2]

褪黑素能规律生物钟、激活线粒体功能、调节睡眠质量、控制情绪、抗炎抗氧化，从而调节免疫力和血液循环

 

褪黑激素的抗病毒机制[3-7]

  • 褪黑激素的抗病毒机制已经发表，特别是针对SARS，HIV，埃博拉，H1N1和Covid 19的抗病毒机制。

1. 褪黑素的抗氧化和抗炎机制

消炎：

抑制巨噬细胞向促炎形式极化[8]；阻断NFkB的激活；刺激NrF2 [9] ；减少TNFα，IL1b，IL6，IL8的产生并增加IL10的产生[10]。

22项试验的综合分析结果显示：褪黑激素可降低TNFα和IL6的产生[11]。

抗氧化[12]：

激活线粒体SOD；减少脂质过氧化；增加线粒体内谷胱甘肽水平；刺激线粒体中的能量代谢，并减慢线粒体自由基种类的产生。

2. 褪黑激素的“ PAK1受体阻滞剂”假说[13]

什么是PAK1？

PAK1是一种“致病性”激酶，其经由ACE2受体的激活，与SARS，HIV和Covid19等病毒感染有关；

-PAK1的失活抑制了趋化因子CCL2（C-Cmotif ligang 2）的产生，它诱导肺纤维化。

因此，PAK1必须通过“阻断” 分子来灭活：

阻断PAK1的分子，即“ PAK1阻断剂”，在抗病毒策略中尤为重要：褪黑激素，例如维生素D3或蜂胶，被描述为天然的“ PAK1-阻滞剂”。

3.褪黑素在病毒感染中刺激免疫功能

褪黑素既激活先天免疫，又获得后天免疫[14]：

  • 抗病毒IFNg产量增加；
  • 刺激巨噬细胞，NK细胞和T淋巴细胞

褪黑素与HIV1的关系：
褪黑素与免疫系统之间的联系已在HIV1患者中描述，褪黑素水平低与病毒侵略的进展有关[15]。

褪黑激素和H1N1：
褪黑激素激活树突状细胞和CD4细胞，以减缓H1N1的肺部并发症[16]。

4.通过调节昼夜节律的褪黑激素增强免疫力

睡眠有助于免疫系统的功能和重建[17]。

褪黑激素在COVID-19中的作用假说

5. 谁需要补充褪黑素？怎样补充？

-褪黑激素产生减少的患者：老年人，后更年期女性，肥胖者，代谢综合症和2型糖尿病患者；

-需求增加的患者：病毒发作、压力、焦虑、睡眠障碍、疲劳。

每日最大剂量：法国<2mg / 天；比利时<0.3mg / 天。

褪黑激素（片剂或喷雾剂）或协同免疫刺激组合：

镁：有利于甘油磷酸的生物利用度；

维生素B12：辅酶甲基钴胺素形式；

维生素B6 *：辅酶吡哆醛5’磷酸形式；

锌：双甘氨酸盐形式。

褪黑素不仅在治疗睡眠障碍上有明显效果，而且一项新的由克利夫兰诊所主导的研究结果表明，褪黑激素是一种调节睡眠-睡眠周期的激素，通常被用作非处方睡眠辅助药物，它可能是新冠肺炎COVID-19的可行治疗选择。

随着新冠肺炎继续在世界范围内传播，尤其是在某些病例称为“跌落激增”期间上升的情况下，重新使用已经获得美国食品和药物管理局批准用于新治疗目的的药物，仍然是最有效和成本最低的治疗或预防该疾病的有效方法。根据今天发表在《PLOS Biology》上的研究结果，莱纳研究所的研究人员开发了一种新型的人工智能平台，用于识别可能用于新冠肺炎COVID-19再利用的药物，该研究表明褪黑素是有希望的候选药物。

对来自克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）新冠肺炎COVID-19注册表的患者数据进行的分析还显示，在调整了年龄，种族，种族，年龄和性别之后，褪黑激素的使用与SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）呈阳性反应的可能性降低了近30％。吸烟史和各种疾病合并症。值得注意的是，对非裔美国人进行相同变量的调整后，该病毒呈阳性反应的可能性从30％上升到52％。

克利夫兰诊所基因组医学研究所助理研究员，这项研究的主要负责人Dr. Cheng强调：不建议人们在未咨询医生的情况下开始服用褪黑激素。 “大规模的观察性研究和随机对照试验对于验证褪黑激素对新冠肺炎新冠肺炎COVID-19患者的临床益处至关重要，但是我们对这项研究中提出的关联以及进一步探索它们的机会感到兴奋。”

在这里，研究人员利用来自克利夫兰诊所患者的网络医学方法和大规模电子健康记录来识别新冠肺炎COVID-19与其他疾病之间常见的临床表现和病理。具体来说，他们测量了宿主基因/蛋白质与那些与多种疾病类别（恶性癌症和自身免疫、心血管、代谢、神经疾病和肺部疾病）中的64种其他疾病相关性良好的基因之间的接近度，其中更接近的接近度表明病理关联的可能性更高之间的疾病。

他们发现，例如，与呼吸窘迫综合征和败血症相关的蛋白质，是严重新冠肺炎COVID-19患者死亡的两个主要原因，与多种SARS-CoV-2蛋白高度相关。Dr. Cheng解释说：“然后，这向我们发出信号，表明一种已经被批准用于治疗这些呼吸系统疾病的药物可能通过对那些共同的生物学靶标起作用而在治疗COVID-19中也具有一定的实用性。”

总体而言，他们确定自身免疫性疾病（例如，炎症性肠病），肺部疾病（例如，慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化）和神经系统疾病（例如，抑郁症和注意力缺陷多动障碍）显示出与SARS-CoV-2的显着网络联系基因/蛋白质，并确定了34种药物可替代用途，其中以褪黑激素为主。

褪黑素也可以帮助肿瘤，特别是女性乳腺癌。其实在多项研究中已经表明褪黑素不仅帮助睡眠而且有极强的抗氧化能力，能帮助抑制肿瘤（特别是乳腺癌，空姐和熬夜的女性是乳腺癌高危人群）。乳腺癌对全球的影响是巨大的，并且还在增长。显然，现代生活的罪魁祸首，但迄今为止，对于社会工业化带来的大多数风险增加，仍然缺乏令人满意的解释。“昼夜节律紊乱”的可能影响乳腺癌的发展，尤其是在光线变化的环境（例如夜间照明）中。在夜间进行足够强度的照明可能会破坏昼夜节律，包括降低循环褪黑激素水平和复位视交叉上核的昼夜节律。褪黑激素降低可能通过多种机制增加患乳腺癌的风险，包括增加雌激素产生和改变雌激素受体功能。驱动昼夜节律的基因正在成为整个生物体基因调控的中心角色，特别是对于细胞周期调控基因和凋亡基因。在关键的发育时期（例如，在子宫内和青春期），可能破坏昼夜节律的现代生活方面可能尤其有害。流行病学研究应考虑基因和环境的相互作用，例如昼夜节律的基因变异和工作中的工作要求。

参考文献

  1. Zhao D et al. Melatonin synthesis and function: Evolutary history in animals and plants Front Endocrinol 2019;Apr 17;10:249.
  2. Claustrat B et Leston J. Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie 2015. 61 (2-3); 77-84.
  3. Boga JA et al. Beneficial actions of melatonin in the management of viral infections : a new use for this molecule handyman. Rev Med Virol. 2012;22(5):323-338. 4. Silvestri M and Rossi GA. Melatonin: its possible rôle in the management of viral infections-a brief review. Ital J Pediatr. 2013;39:61.
  4. Zhang R et al. Covid19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sciences ,2020, 117583
  5. Reiter Q et al. Treatment of Ebola and other infectious diseases: Melatonin « goes viral »; Melatonin Res, 2020, 3, 43-57
  6. Anderson G et Reiter RJ. Melatonin: roles in influenza, Covid 19, and other viral infections. Rev Med Virol. 2020; Apr 21.
  7. Hardeland R melatonin and inflammation-story of a double-edged blade. J.PinealRes;2018 65 e2525
  8. AhmadiZ et al Melatonin as a potential modulator of Nrf2. Fund Clin Pharmacol 2020, 34, 11-19
  9. Carrascal I et al. Melatonin in the inflammatory process and its therapeutical potential. Curr Pharm Design 2018,24,156361588
  10. Zarezadeh M et al. Melatonin supplementation and pro inflammatory mediators: a systematic review and metaanlysis of clinical trials. Eur J Nutr. 2019, Nov 2. doi:10.1007/s00394-019
  11. Karaaslan C et Suzen S. Antioxidant properties of melatonin and its potential action in diseases. Curr Top Med Chem. 2015;15(9):894-903.
  12. Maruta H et al. PAK1-blockers: potential therapeutics against covid 19 Med Drug Discov. 2020, Apr 19:100039.
  13. Carrillo Vico A et al. a review of the multiple actions of melatonin on the immune system endocrine 2005;27:189-200)
  14. Nunnari G et al. Reduction of serum melatonin levels in HIV1 infected individuals parallel disease progression: correlation with serum iL12. Infection 2003;31:379-82
  15. Huang SH et al. Melatonin possesses an anti-influenza potential through its immune modulatory effect. J Funct. Foods. 2019;58, 189-198.
  16. Habbal OA et al. Circadian rythm and the immune response: a review Int Rev Immunol 2009;28(1):93-108
  17. Yadi Zhou, Yuan Hou, Jiayu Shen, Reena Mehra, Asha Kallianpur, Daniel A. Culver, Michaela U. Gack, Samar Farha, Joe Zein, Suzy Comhair, Claudio Fiocchi, Thaddeus Stappenbeck, Timothy Chan, Charis Eng, Jae U. Jung, Lara Jehi, Serpil Erzurum, Feixiong Cheng. A network medicine approach to investigation and population-based validation of disease manifestations and drug repurposing for COVID-19. PLOS Biology, 2020; 18 (11): e3000970 DOI: 10.1371/journal.pbio.3000970
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