热休克蛋白

科学发现有时是偶然的。1962 年，在对果蝇幼虫进行的一项实验中，不正确的高温培养箱会导致以前从未观察到的蛋白质表达，从而确保这些幼虫的存活。由于它们在受热后表达，因此这些蛋白质被命名为“热休克蛋白”（HSP）。然后其他实验证明了这些蛋白质是通过不同类型的应激反应（暴露于重金属、紫外线、氧化应激等）诱导的。对不同应激（生物、化学、物理、心理等）刺激后 HSP 表达的理解产生了可以在细胞应激期间激活的“应激蛋白”的概念。HSP 是所谓的“伴侣” 蛋白质，即它们在暴露于这些不同的压力后干预受损蛋白质的折叠，并负责它们的重新配置以确保生物功能的连续性。然而，如果这些蛋白质的修复被证明是不可能的，HSP 会将它们运送到降解系统，以避免非功能性蛋白质的积累，这些蛋白质可能会聚集并完全破坏细胞的正常功能。

热休克蛋白 (HSP) 是一大类分子伴侣，以其在蛋白质成熟、重新折叠和降解中的作用而闻名。虽然一些热休克蛋白在某些区域组成型表达，但其他热休克蛋白在存在压力刺激的情况下迅速上调。许多压力源，包括高热和缺氧，可以诱导热休克蛋白的表达，而热休克蛋白反过来又与客户蛋白和辅助伴侣相互作用以调节细胞生长和存活。这种相互作用必须受到严格监管，尤其是在胚胎和出生后发育的关键点。热休克蛋白表现出与神经发育中的时空调节作用一致的特定表达模式。还有越来越多的证据表明热休克蛋白可能通过调节细胞分化的特定途径促进或抑制神经发育，神经突生长、细胞迁移或血管生成。

热休克蛋白在“正常”条件下的重要作用之一是促进多器官系统，特别是神经系统的正常胚胎和出生后发育在胚胎发育过程中，神经元和神经胶质祖细胞必须在相对低氧的微环境中存活，同时进行神经突生长和细胞迁移等耗能巨大的努力。这些事件必须同时发生，这样神经元才能形成适当的连接并从附近的神经胶质和微血管系统中获得支持。独立于发育，这种具有挑战性的环境与应激诱导的HSP 密切相关，这表明这些蛋白质在神经发育过程中也具有潜在的作用。事实上，最近的研究发现，单个热休克蛋白通过调节参与细胞生长和迁移的途径（例如 PI3K/Akt 和 RhoA 信号级联）直接调节神经发育本身。

热休克蛋白在神经对视网膜神经血管单元形成有特殊功效。视网膜神经血管良好的发育取决于神经元、神经胶质和潜在血管网络的解剖和生理整合。该功能被称为神经血管单元，其重要性反映在先天性疾病中，例如持续性原发性玻璃体增生，以及阿尔茨海默病和糖尿病视网膜病变等神经退行性疾病 。热休克蛋白B1与发育中的 CNS 中的第一个内皮细胞密切相关，提示 热休克蛋白 在内皮细胞增殖中的潜在作用。在过去的十年中，一些研究表明热休克蛋白作为特定血管生成因子的新型调节剂，因此，这些伴侣蛋白也可能调节神经血管单元的形成。一个这样的因子是血管内皮生长因子 A (VEGF-A)，一种内皮细胞特异性有丝分裂原和有效的血管生成激动剂清楚地证明了 αB-晶状体蛋白在两种小鼠血管生成模型中的必要性，即氧诱导的视网膜病变 (OIR) 和激光诱导的脉络膜新生血管 (CNV)。在 OIR 模型中，αB-晶状体蛋白^-/-与野生型小鼠相比，小鼠表现出显着降低的 VEGF-A 蛋白水平和血管生成，特别是在视网膜的高度血管内丛状层中。使用激光诱导的 CNV 模型，同一作者表明蛋白酶体的药理学抑制可恢复 αB-晶状体蛋白^-/-小鼠中的 VEGF-A 蛋白水平，这表明 αB-晶状体蛋白可保护 VEGF-A 免受蛋白酶体降解。由于 αB-晶状体蛋白是在应激反应中被诱导的，这种伴侣蛋白可能有助于神经发育过程中缺氧介导的血管生成，特别是通过稳定 VEGF。

有大量证据表明热休克蛋白在神经发育中起着关键作用。然而，这些伴侣的确切作用在很大程度上仍未被探索。热休克蛋白在神经发育早期表达并表现出与神经元分化一致的特定时空模式。此外，最近的研究强调了这些伴侣在关键事件中的潜在调节作用，包括神经突延伸、迁移和轴突引导。这些伴侣分子是否在体内发挥相似的功能还有待观察，需要进一步的研究，但不仅在神经发育方面，而且在抗癌治疗和神经退行性疾病的治疗中都代表着更多可能性。

文章出处：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2018.00821/full