丁酸盐 在胃肠系统中的免疫作用

胃肠系统包含许多不同类型的免疫细胞，使其成为人体关键的免疫器官系统。在过去十年中，我们对肠道微生物组及其与肠道免疫系统的复杂相互作用的理解有了很大的扩展。短链脂肪酸 ，特别是 丁酸盐 ，在调节肠道微生物组对局部和全身免疫的影响方面发挥着重要作用。对于许多全身性和胃肠道炎症性疾病，肠道微生物的改变和腔内丁酸盐的消耗已在文献中得到充分证明。

肠道微生物群及其宿主以共生关系共存，双方从对方的存在中互惠互利。宿主为肠道微生物群提供了一个安全的栖息环境，为其生存提供稳定的营养供应，微生物群通过产生有益的代谢物（如维生素、酶和 短链脂肪酸）、参与病原体排除和支持肠道上皮屏障来支持宿主和免疫防御。肠黏膜免疫系统是体内最大的免疫成分，它与外部环境接触，因此对于宿主防御和维持体内平衡至关重要。为了实现这一点，粘膜免疫系统需要耐受共生微生物，同时它必须通过限制微生物过度生长和对机会性病原体产生反应来确保有益的微生物组成。

短链脂肪酸是主要在结肠中通过膳食可发酵纤维和抗性淀粉的肠道微生物发酵产生的有机酸，其次是膳食和内源性蛋白质。短链脂肪酸是一元羧酸盐，在健康结肠腔中的浓度比约为 60:25:15 醋酸盐 (C2):丙酸盐 (C3):丁酸盐 (C4)。结肠中这些弱酸的存在降低了腔内的 pH 值，这有利于产生丁酸盐的细菌的生长。宏基因组靶向方法的使用已将产生丁酸盐的细菌鉴定为功能组而不是连贯的系统发育组。在梭菌簇 IV 和 XIVa 的厚壁菌门内占优势，丁酸盐生产者是革兰氏阳性、严格厌氧和氧敏感的糖分解细菌。梭菌簇 IV 和 XIVa 的数量在新生儿期较低，到 2 岁时略有增加，然后在儿童后期和青春期急剧上升，但随后在成年期，特别是在老年人中再次开始下降。

已知短链脂肪酸丁酸盐具有很高的生物学重要性。丁酸盐是结肠细胞的主要燃料来源，其中近 90% 的生成丁酸盐在结肠细胞中局部代谢。短链脂肪酸吸收通过被动扩散发生，以及肠上皮细胞通过钠偶联单羧酸转运蛋白 1（由 SLC5A8 编码的SMCT1）和质子偶联单羧酸转运蛋白 1（MCT1；由SLC16A1编码）进行主动转运。短链脂肪酸转运蛋白的表达受 短链脂肪酸 存在的调节，这在无菌小鼠和肠道菌群失调和腔内短链脂肪酸 减少的情况下得到了证明。在结肠中未代谢的短链脂肪酸通过门静脉进入肝脏并用作肝细胞的能量底物，因此在体循环中留下的丁酸盐非常少。然而，短链脂肪酸可以到达大脑并穿过血脑屏障，这可能是由于内皮细胞上 MCT1 的高表达，人类脑组织的平均丁酸盐浓度为 17.0 pmol/mg。丁酸盐通过调节紧密连接蛋白的表达和支持肠粘液的产生来支持肠上皮屏障的完整性。实验室研究表明，丁酸盐通过作为短链脂肪酸 受体的配体和激活剂来辅助肠道运动诱导肠道激素肽 YY或介导肠嗜铬细胞释放血清素。丁酸盐通过上调 Na ⁺ -H ⁺交换剂和诱导编码 ATP 酶离子交换剂的基因来增强水和电解质的吸收。作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，丁酸盐可以改变基因表达，抑制细胞增殖，诱导细胞分化或凋亡，从而产生丁酸盐的抗肿瘤特性。丁酸盐还具有抗炎特性，部分原因在于它在各种细胞类型（如肠上皮和免疫细胞）中的 HDAC 抑制作用，以及抑制转录因子核因子-κB (NF-κB) 的激活。通过下调 NF-κB 信号通路，丁酸盐已被证明可调节促炎细胞因子的产生。